25氨基1，2，4噻二唑3基2Z甲氧亚胺基乙酸苯并噻唑硫酯的合成工艺研究.pdfVIP

化学与化工 877 2一(5一氨基一1，2，4一噻二唑一3一基)一2一(Z)一甲氧亚胺 基乙酸苯并噻唑硫酯的合成工艺研究 高世豪赵信岐 北京理工大学材料科学与工程学院，北京市，100081 摘 要 提出了制备第四代头孢菌素中间体氨噻二唑肟乙酸苯并噻唑硫酯的新方法，即 以2-(5一氨基一1，2，4一噻二唑一3一基)-2一(Z)一甲氧亚胺基乙酰胺与2一巯基苯并噻唑为原料，碱性催 化条件下反应。研究了反应时闻、温度及加料比对该产物收率及质量的影响，探索出一个适合 工业化生产的新合成工艺。与传统的以2一(5一氨基一1，2，4一噻二唑一3一基)-2-(Z)-甲氧亚胺基乙 酸为原料的方法相比，该路线以价格相对低廉的2一巯基苯并噻唑代替二硫化二苯并噻唑作为 硫酯化剂，并且避免了还原剂三苯基膦或亚磷酸三乙酯的使用，极大地降低了成本。在工艺改 进的情况下，反应时间缩短，生产条件简化，收率得到较大提高。 关键词 制药工程抗生素 头孢菌素 氨噻二唑肟乙酸苯并噻唑硫酯 引言 标题化合物(Ⅲ)是2一(5一氨基一1，2，4一噻二唑一3一基)一2一(Z)一甲氧亚胺基乙酸的活性酯，它是第四代头孢 对肝肾基本无毒，在国外已成为临床治疗感染性疾病的主要抗生素类药物，在国内亦已成为国家级化学医 药与制剂研发的重要方向。目前，国内对含此侧链的头孢菌素的研发报道十分有限，主要原因是该侧链合 成难度大，在国内仍无大规模工业化生产。因此，对化合物Ⅲ的合成研究具有重大意义。 并噻唑为原料，通过氧化还原缩合制备。方法有两种：①以乙腈为溶剂，亚磷酸三乙酯为还原剂，在N一 甲基吗啉催化下，于室温下反应13h，收率40％。该方法采用催化剂昂贵，由于两种主反应原料在乙腈 中溶解性均较差，反应活性低，因此反应时间长，收率低。②以二氯甲烷为溶剂，三苯基膦为还原剂，0C 下反应15h，未报道收率。该方法反应时间长，所采用还原催化剂三苯基膦价格高且用量大，尤其是产 品须经浓缩溶剂，再通过柱色谱分离得到，不适合工业生产。 料，以哌啶为溶剂，三乙胺为催化剂，回流反应即可得到产品Ⅲ，且反应时间短，产品直接过滤即可从反 应体系分离，收率大大提高。Ⅲ的合成路线如图1所示。 |l 弋 jl II ／， 分可cl弋刈H!兰芷-／／、、I．_c峭弋． N＼oMe C晶．兰0 H2N八s厂l俐簪暑?0≤冬∥NSHNEt3N’H2N犬s7…＼oMe川s≥s 878 第五届博士生学术年会论文集 一、实验 (一)原料与仪器 I自制，Ⅱ为工业品，购自天津茂丰化工有限公司。其他试剂为AR，均购自北京化学试剂公司，使 用前未进一步纯化。 ElementarVario IR EL元素分析仪；Shimadzu ARX400型核磁共振仪，溶剂DMSO；ShimadzuLC-9A HPLC系统，色谱柱ZorbaxSRCl8(250× 4．6ram，59m)，柱温25C，流动相由乙腈、0．125mol／L 比80：20：0．5)，流速0．8mL／min，紫外检测波长254nm。 (二)实验步骤 将20．129(0．10t001)I和20．079(0．12m01)ⅡJJUA100mL哌啶中，将得到的悬浊液升温至106C， 搅拌回流30min。再于10min内滴加5．069(0．05m01)乙胺到反应液中。回流反应，通过TLC监测 至原料I的点消失。冷却至0*C，过滤。将滤饼用THF重结晶，滤出所得晶体，干燥，计算收率。 二、结果与讨论F匕 一、：口7K—刁pJ (一)产品的表征 粗产品为淡黄色粉末，重结晶产品为淡黄色晶体，熔点164～165C。 元素分析，理论值(％，实测值)： 产品及原料I和Ⅱ的红外光谱如图2所示。