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中国实验诊断学 2013年 1月 第 17卷 第 1期 文章编号 ：1007—4287(2013)01—0179—03 人 Kunitz型蛋 白酶抑制剂一KD／APP的研究进展 孟威宏 ，王虹蛟 ，王 强 ，颜炜群。 (1．沈阳军区总医院，辽宁 沈阳110015；2．解放军第 461医院，吉林 长春 13002l；3．吉林大学再生医学科学研究所) 牛胰蛋 白酶抑制剂 (Bovinepancreatictrypsininhibitor， 分泌酶的切割位点位于 Ap区段 ，从而可以阻断 Ap的形成 。 BPTI)具用广泛 的蛋 白酶抑制活性 。但 BPTI是一种异源性 a、p、三种水解酶对 APP的具体作用位点及 Ap的形成。 蛋 白质，具有抗原性。淀粉样 B蛋 白前体 (amyloidbetmpro 基 因组学研 究表明，AD发病与 AB分泌过量密切相关 ， teinprecursor，APP)中的 Kunitz型蛋 白酶抑制剂结构域 因此与 AB产生直接和间接相关的3种酶成为理想的研究如 (Kunitzproteaseinhibitordomainofamyloidproteinprecur— 何减少 AG的产生和 APP代谢的调控 目标 。 sor，KD／APP)是人 Kunitz型蛋 白酶抑制剂 (Kunitzprotease 1999年 ，Vassar等 鉴定影响 AB产生 的基 因时，发现 inhibitor，KPI)，具用强烈抑制丝氨酸蛋 白酶的活性 ，是较理 了一种酶 BACE1(beta2siteAPPcleavingenzyme，也称作 想的BPTI替代 品。本文复习有关对其研究进展 的国内外文 Asp2或 Memapsin2)。BACE1显示 了B分泌酶 的所有特 献作如下综述 。 性 ，在所有组织 中均有表达 ，但在脑神经元 中表达量最高 。 1 APP蛋 白的代谢与 All的形成及研 究进展 BACE1定位于胞 内分隔室，它在胞 内的过分表达增加 了 B p淀粉样肽 (—amyloidpeptide，AI3)是阿尔茨海默病 分泌酶的酶切产物 。体外实验也表 明，用 BACE1处理的神 (Alzheimerdisease，AD)患者脑 内神经炎斑 的主要成分 ]。 经元细胞产生的8明显增多。Ino[6等发现 ，敲除BACE1基 1984年 ，Glenner 和 Wong等_3发现神经炎斑 的主要成分 因后 的小 鼠表 型正常 ，Ap降低 ，p位 点的剪切减少 。Mo 是一种 由39～43个氨基酸组成 、具有 8折叠构型的肽 ，称之 hajeri=[7等又利用神经元 中表达 BACE1同时表达 BACE1的 为 p一淀粉样肽 。1987年 ，Kang等_4发现 ，Ap来源于一种膜 转基 因小 鼠的A8水平增加 ，表 明BACE1是产生 A8的关键 整合糖蛋 白的水解产物 ，并将这种蛋 白称为 G一淀粉样肽前体 酶 ，是药物作用 的靶点。寻找 APP信号传导通路上 的阻断 蛋 白(pamyloidprecursorprotein，pAPP或 APP)。APP蛋 剂或激动剂 ，以选择性的增加 APPS~的生成而减少 AB的生 白属于 I型膜整合糖蛋 白，分子量约 110～130kD。APP蛋 成量成为研究的热点。最近 ，Angela[8等发现 F-spondin(一 白呈膜受体样结构特征，即膜外较长 的氨基端 ，较短的跨膜 种神经元分泌蛋 白)是 APP潜在 的配基 ，它能结合在 APP 区和胞 内羧基端 。APP基因定位于人染色体 21q21．2，长约 中心区域 ，抑制 分泌酶和 8分泌酶的剪切 。推测Fspondin 300kb，包含 19个外显子 。通过选择性剪接 ，可形成至少 8 可能是 APP剪切的内源性调节物 。 目前对 AD治疗 的研究 种长度不等 的 APP异构体 ，其 中APP。、APP APP 、 主要集 中在抑制 8和 分泌酶领域 。胆碱脂酶抑制剂和 降 APP 。较为常见 。蛋 白质结构上 APPs、APP 。的胞外区比 低胆 固醇的药物还能使 Ap的代谢由 分泌酶途径 向a分泌 APP。多出一段 ，由57个氨基酸组成 的Kunitz型