PCSK―9抑制剂在治疗高胆固醇血症方面的研究进展.docVIP

PCSK―9抑制剂在治疗高胆固醇血症方面的研究进展 　　摘要：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（Proprotein Convrtase Subtilisin/kexin9，PCSK-9）抑制剂，是一种治疗高胆固醇血症的新药，可用于大剂量他汀治疗仍不能达到理想低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）水平或者因为肌病等副作用不能耐受大剂量他汀治疗的患者。目前临床应用的有Alirocumab（Praluent）和Evolocumab（Repatha）两种，本文对这类药物的作用机制及其有效性和安全性做一综述。 　　关键词：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9抑制剂；高胆固醇血症；低密度脂蛋白；低密度脂蛋白受体 　　1 高胆固醇血症概况 　　高LDL在美国人群中较为常见，美国心脏协会2015年的报告显示其比例高达人口总数的31.7%。10月24日，《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》发布：中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%；我国居民血脂异常患病率持续升高，冠心病死亡率快速增加，专家预测随着人群血清胆固醇水平持续升高，可能导致2010～2030年我国心血管病事件增加约920万[1]。随着生活水平的不断提高，当今社会人们的饮食普遍超标，并且缺乏足够的体育锻炼，因此导致胆固醇水平尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平升高从而引起很多健康问题。另一方面，目前单纯依靠饮食控制、有规律的体育锻炼以及戒烟等生活方式的改变已经不足以有效控制胆固醇水平。因此，美国最新的胆固醇指南建议动脉粥样硬化性心血管疾病（Arteriosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）特定高危人群应适当服用药物进行预防和治疗[2]。 　　2 高胆固醇血症的治疗方法 　　目前用于治疗高胆固醇血症的药物包括他汀、选择性胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类、烟碱酸、Omega-3脂肪酸等，其中他汀是世界公认的支柱药物。根据2013年美国心脏病学会和美国心脏协会的成人降低ASCVD风险的血胆固醇治疗指南，大量证据表明他汀可以预防和治疗ASCVD以及除心衰患者心功能NYHAⅡ-Ⅲ级和正在接受透析治疗之外的所有高风险个体。另外，这些指南建议如果他汀治疗无效、有禁忌或因副作用不能耐受时前述的非他汀类降胆固醇治疗药物可以作为单药治疗或者联合治疗的选择，这表明他汀不耐受患者及他汀治疗无效患者需要合适的药物来替代他汀。 　　3 PCSK-9抑制剂 　　3.1 PCSK-9基因及PCSK-9蛋白 PCSK-9基因是研究人员在家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）的患者中发现的，该基因具有高度多态性[3]，它可以导致常染色体显性遗传的表型，PCSK-9的功能获得和功能缺失型突变可以分别导致高胆固醇血症和低胆固醇血症的发生，突变导致FH及该人群中血脂的代谢过程陆续被发现[4]。PCSK-9是除LDLR和APOB外第三个与FH有关的基因，其位于染色体lp3.32，DNA片段大小为3617bp，该基因编码的PCSK-9前蛋白共有692个氨基酸，大小为72kD，属于不具有活性的糖蛋白，该前蛋白在内质网中可进行自身催化，并裂解产生成熟的PCSK-9蛋白（62kD）[5]、前结构域和C-末端结构域等片段。自身催化裂解过程对于PCSK-9蛋白极为重要，是其从细胞内排出并发挥正常功能的必要条件[6]。正常情况下低密度脂蛋白受体（Low Density Lipoprotein Receptor，LDL-R）与LDL颗粒可以结合并通过内吞进入肝细胞，LDL颗粒在溶酶体内降解，而LDL-R则回到细胞表面并继续结合另外的LDL颗粒[7]，但LDL-R与PCSK-9结合后其也成了降解的目标。肝细胞表面LDL-R具有表皮生长因子样重复结构域A（Epidermal Growth Factor Like Repeat Domain A，EGF-A），成熟的PCSK-9蛋白可以与EGF-A结合成复合体，并通过细胞胞饮作用转运至内涵体/溶酶体，从而导致LDL-R降解[7，8]。因此，LDL-R可以避免返回细胞膜表面循环利用降解LDL，从而抑制了循环血LDL的分解代谢[4]。如果PCSK-9基因发生获得性功能突变，其高活性可以使LDL-R过度的降解，进而减少了LDL在血中的移动，因此增加了LDL水平[9]，这一过程受体内PH、性别、日夜、空腹饱腹等因素影响。如果突变是PCSK-9基因外显子中的鸟苷酸变为胞苷酸P1位点处出现前PCSK-9蛋白原氨基酸，其可以抑制PCSK-9前蛋白在内质网中的自身催化裂解，因此PCSK-9成熟、分泌减少，从而导致肝细胞表面的LDL-R降解减少，LDL水平降低[10]。另外