细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则.pdfVIP

· 462· 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem)，2008年6月，第27卷 第6期 [文章编号]1007—7669(2008)06—0462—04 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则 一 、 概述 特异性等)对于预测受试物的有效性和安全性， 细胞毒类抗肿瘤药物是指能够直接杀伤肿瘤 完善非临床和临床试验的设计具有重要意义，此 细胞或抑制肿瘤细胞生长、增殖的一类化疗药物， 部分研究应伴随开发进程不断深入。对于创新性 作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、 药物，必要的作用机制研究资料应在申请临床试 干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑 验时提交。 异构酶等。细胞毒类抗肿瘤药物是目前治疗恶性 在体外培养的不同人肿瘤细胞系中加入不同 肿瘤的主要手段之一。此类药物在杀灭或抑制肿 浓度的受试物，采用磺酰罗丹明染色法 (SRB 瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞 (尤其是 法)、四氮唑盐还原法 (M，rI1法)、集落形成法、 代谢旺盛的细胞)产生影响，通常在药效剂量下 台盼兰染色法等方法进行检测，计算受试物的半 就会导致病人出现不良反应。此类药物的上述特 数抑制浓度 (IC50)，并与阳性对照药进行比较， 点决定了其非临床研究与其他药物相比，具有一 以初步预测受试物的作用强度和对不同类型肿瘤 定的特殊性。 细胞的敏感性。应根据受试物的结构特点、理化 本指导原则仅代表目前对细胞毒类抗肿瘤药 性质和作用机制确定体外试验采用的研究方法。 物非临床研究的一般性认识，旨在为细胞毒类抗 例如，以线粒体为作用靶点的受试物不宜采用四 肿瘤药物的非临床研究提供技术指导和参考。由 氮唑盐还原法。在选择肿瘤细胞系时应考虑到细 于指导原则不可能涵盖细胞毒类抗肿瘤药物开发 胞的生长和增殖速率。除非有充分证据证明受试 中的所有情况，所以具体药物的非临床研究应在 物仅作用于特定的人体细胞靶点，一般应至少选 本指导原则的基础上，根据药物的自身特点制订 用12种人癌细胞系进行试验。试验还应考察受试 研究方案。 物对耐药肿瘤细胞系和正常人源细胞的作用和影 本指导原则主要适用于创新性细胞毒类抗肿 响。受试物与细胞共培养的时间一般为48—72小 瘤化学药物 (见注释1)，内容重点阐述细胞毒类 时，贴壁细胞需先贴壁 24小时后再给药。试验应 抗肿瘤药物非临床研究的特殊性，凡与既往颁布 设阳性和阴性对照组，阳性对照为化学结构类似， 指导原则内容重复的部分，文中不再赘述，请参 具有相同或类似作用机制的抗肿瘤药物，阴性对 照有关指导原则执行。 照为溶媒对照。试验至少应重复一次。 二、有效性研究 (二)体内试验 细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的目的主要 体内试验用于进一步考察受试物对特定类型 是探索受试物的作用机制、作用强度以及对不同 肿瘤细胞的杀伤或抑制作用，探索受试物产生药 类型肿瘤的敏感性等，为安全性评价以及临床试 效作用的给药剂量、途径、频率和周期等。 验中给药方案、瘤种的选择等提供参考信息。 体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌 由于研究方法的局限性，目前细胞毒类抗肿 异体移植模型。由于动物肿瘤移植模型与临床疗 瘤药物有效性研究的结果并不能