ANP基因突变与心房颤动教学课件.pptVIP

ANP基因突变与心房颤动 吴 钢 武汉大学人民医院 ANP与AF—临床现象 ANP：心房利钠利尿肽(心钠素 ) 上世纪80年代初最早分离出的利钠利尿肽家族成员,是维持血压、水和电解质平衡及心血管稳态的重要调控因子 AF发作时，部分患者小便增多，与ANP分泌增加有关 可能机制：AF时心房压力改变，ANP分泌增加 ANP基因突变与家族性房颤 2008年，Hodgson-Zingman等 研究了一个16人白人AF家系，11人发病 以560例正常人做对照 发现编码ANP的基因NPPA（natriuretic peptide precursor A）基因发生了突变，突变位点在染色体1p36-p35 NPPA突变产物 左图为正常ANP氨基酸结构，右图为突变ANP的氨基酸结构，后者增加了12个氨基酸 NPPA突变后ANP水平升高 家系中患者与未患病者、对照人群ANP浓度比较 wANP及mANP对电生理的影响 与wANP比较，mANP显著缩短心肌细胞MAPD90 问 题 散发性AF是否也存在基因突变？ 家族性NPPA突变对研究散发性AF患者NPPA存在提示作用 mANP导致房颤的机制？ mANP→？→心肌细胞电生理异常 散发性AF患者NPPA突变 对384例散发性AF患者（均为孤立性AF）和844例对照人群进行病例对照关联分析和突变分析 对NPPA基因外显子和外显子/内含子边界进行测序 散发性AF患者NPPA突变 在患者组中发现了6处新碱基改变 c.T-10C，c.C-14T，c.A272G ，c.T413C，c.*48GA，c.*133GT 后3个未见于对照组 c.T413C位于成熟ANP 的17氨基酸环内，所以作为重点研究对象 c.T413C突变导致房颤发生及可能机制 犬再体实验 暴露心脏，然后将多极标测导管分别缝于左（右）上肺静脉、左（右）下肺静脉、左（右）心房和左（右）心耳，信号接入巴德64导电生理记录仪 研究内容 观察mANP对心房不同部位ERP的影响 程控电刺激测量房颤的诱发的难易程度 ----心房易颤窗口（window of vulnerability, WOV）的大小来衡量 局部心肌不应期内高频刺激测量房颤阈值 ----HFS 能诱发房颤的最低电压（AF-TH）. 观察ANP对自主神经功能的影响 mANP，wANP及对照组ERP变化对比 mANP，wANP及对照组WOV的比较 在ERP 测量过程中，如果S1S2 刺激诱发了房颤，那么紧接着测量能诱发房颤的最长和最短S1S2 间期，二者之差为WOV HFS诱发出房颤 在RIPV处以S1=330ms起搏，每个S1后2ms给予40ms时宽的S2刺激，S2是由8个连续成串的高频刺激（200HZ, 0.1ms）构成, S2逐渐增加电压在3.0V时诱发出房颤 mANP，wANP及对照组AF-TH变化比较 mANP及wANP对心脏自主神经的作用 持续刺激右前神经节丛（ARGP）1min 观察窦性窦性心律变慢的情况 窦性心率变慢程度越大，提示对心脏自主神经的影响越大 mANP及wANP对心脏自主神经功能的影响 初步结论 c.T413C可能是孤立性房颤的致病基因或易感基因 突变产物（mANP）导致心房ERP缩短，WOV增大，AF-TH降低，使房颤易于发生 mANP影响心脏自主神经功能可能是其导致房颤的机制之一 谢 谢！ * 对照 家族未患病者 患者 与wANP比较，mANP显著缩短大鼠心房肌ERP 非极性的异亮氨基酸替换为极性的苏氨酸 c.413TC突变产物与野生型ANP比较 Atrial Fibrillation， (AF-TH: 3.0V ) *