妥布霉素溶析结晶过程的介稳区特性研究.pdfVIP

妥布霉素溶析结晶过程的介稳区特性研究 朱亮，王静康 天津大学化工学院，天津 300072 摘要：在工业生产中，妥布霉素采用溶析结晶的方法制备,而结晶介稳区特性是结晶过程优化的关键基础数据 之一。本文测定了妥布霉素·乙醇·水结晶体系的介稳区宽度，并考察了溶剂组成，搅拌速率，溶析剂滴加速 率，温度等因素对妥布霉素在乙醇水溶液中介稳区宽度的影响。介稳区宽度随着溶剂中乙醇浓度的升高而逐渐 变窄；随着温度的升高，其宽度也有变窄的趋势；搅拌速率对介稳区宽度影响较为显著，随着搅拌速度增加， 介稳区宽度逐渐变窄；溶析剂滴加速率越快，介稳区宽度越窄。基于以上研究结果形成的加晶种，变滴加速率 的妥布霉素动态溶析结晶方法制备的妥布霉素晶体的粒度增大且分布集中，其生物效价也有明显提高。 关键字：妥布霉素：超溶解度；介稳区宽度；溶析结晶 Metastable Zone of Tobramycin in Water-Ethanol Mixture Zhu Liang ，Wang Jingkang (School of Chemical Engineering，Tianjin University，Tianjin 300072 ，China) Abstract ：In gereral, the tobramycin product was obtained by antisolvent crystallization and the metastable zones was one of the key basic data in crystallization process optimization. The metastable zone(MSZ) of tobramycin in binary water-ethanol solvent were determined in three temperature. And the influence of solvetn composition, stirring rate, addition rate, temperature on the MSZ was investigated. The results show that the MSZ of tobramycin is wide in the initial stage of crystallization and the seeds should be added into the system in order to avoid spontaneous nucleation ．This can be helpful to the crystallization of tobramycin ． Keywords ：Tobramycin; supersolubility; metastable zone; antisolvent-crystallization 引言 妥布霉素是由黑暗链霉菌发酵获得的一 性的作用。传统的工艺多数采用溶析结晶的 个具有广谱抗菌活性的第二代氨基糖苷类抗 方式来提纯妥布霉素。其中以水为溶剂，乙醇 生素[1] （见图1 妥布霉素化学结构式 [4] 为溶析剂 。 Fig. 1 ）。在低浓度下能抑杀革兰氏阴性菌， 溶液的介稳区宽度是结晶过程的基础研 对绿脓杆菌有很强的抑制作用，比其它氨基糖 究内容之一，所得的数据是结晶过程优化和结 苷类抗生素强2～8倍，在临床上有广泛的应 晶器设计的重要理论依据[5]。溶液的介稳区是 用。妥布霉素一般以粉末状的晶体形态存在 [2] 。目前获取妥布霉素的主要途径利用黑暗链 指溶解度一温度曲线上的饱和点到能自发成