免疫耐受-五年制.pptVIP

小结 免疫耐受、耐受原、中枢耐受、外周耐受的概念 影响免疫耐受形成的抗原因素 中枢耐受和外周耐受形成的机制 * 免疫系统三大功能 免疫监视(immune surveillance) 清除癌变、衰老、凋亡细胞 免疫防御(immune defense) 抗感染 免疫自稳(immune homeostasis) 免疫耐受、免疫调节 免 疫 耐 受Immunological Tolerance 李丽 Ly_li@yahoo.cn 2013.5 主 要 内 容 免疫耐受的形成及表现 免疫耐受机制 中枢耐受 外周耐受 免疫耐受与临床医学 建立免疫耐受 终止免疫耐受 免疫耐受指抗原特异性T、B细胞在抗原刺激下不能被激活，不能产生特异性免疫效应，从而不能执行正免疫应答的现象 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原 免疫耐受的形成及表现 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 Owen观察到的 异卵双生牛的RBC 形成嵌合体 天然免疫耐受 Medawar观察到的小鼠皮肤移植 人 工 诱 导 的 免 疫 耐 受 皮肤嵌合小鼠 Burnet Medawar won Nobel Prize in 1960 后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原因素 剂量 类型 免疫途径 持续存在 表位特点 抗原变异 机体因素 低带耐受 剂量过低，不足以诱导T、B细胞应答 高带耐受 剂量过高，引起细胞凋亡或诱导Treg活化 抗原因素 抗原剂量 1964年Mitchison观察抗BSA抗体的产生情况 T细胞耐受易于诱导，需抗原剂量低，持续时间长 B细胞耐受难诱导，需大剂量抗原，持时续间短 T细胞耐受与B细胞耐受 小分子、可溶性、非聚合单体物质 ——耐受原 大分子、颗粒性、蛋白聚合物 ——免疫原 抗原性状 抗原免疫途径 静脉注射、口服易导致免疫耐受；口服抗原可导致耐受分离(split tolerance) 抗原持续存在 抗原表位特点 鸡卵溶菌酶(HEL)具有耐受原表位，激活Treg 抗原变异 产生模拟抗原，多见于感染性疾病 机体因素 遗传因素 种属品系的影响：大小鼠较易，兔、 灵长类较难；不同品系也有不同 发育年龄因素 胚胎期 新生期 成年期 中枢耐受(central tolerance) 外周耐受(peripheral tolerance) 免疫耐受机制 中枢耐受(central tolerance) 胚胎期及出生后T、B淋巴细胞发育过程 中（ T、B细胞未成熟）时，遇到自身抗原而形成的耐受 阴性选择 胸腺髓质上皮（mTEC）表达自身免疫调节基因（AIRE）编码蛋白参与T细胞的阴性选择 B细胞中枢耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受 多种机制 外周耐受（peripheral tolerance） 克隆清除及免疫忽视 克隆无能及不活化 免疫调节细胞的作用 细胞因子的作用 信号转导障碍与免疫耐受 免疫隔离部位的抗原 外周耐受机制 克隆清除及免疫忽视 高浓度高亲和力组织特异性自身抗原经APC提呈，导致克隆清除（deletion） 低浓度或低亲和力组织特异性自身抗原经APC提呈，不能活化T细胞，自身应答T细胞克隆与相应抗原同时存在，即免疫忽视 （immunological ignorance） 实验性变态反应性 脑脊髓炎EAE TCR转基因鼠 碱性髓鞘蛋白MBP 活化信号缺乏 ? T细胞不活化 APC等表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常 ? 提供第二信号不足(iDC) 克隆无能及不活化 自然调节T细胞：CD25＋CD4＋ Foxp3＋ 适应性调节T细胞 Th3分泌TGF-β； Tr1分泌IL-10 免疫调节细胞所致的耐受 细胞因子的作用 抑制性细胞因子：TGF-β，IL-10 活化性细胞因子：IL-7，BAFF 信号转导障碍与免疫耐受 负调控分子表达不足或缺陷会打破免疫耐受，如CTLA-4、PD-1等 -脑、眼、胎盘 -具有生理屏障 -抑制性细胞因子 免疫隔离部位的抗原（immunological privileged site） 交感性眼炎 免疫耐受与临床医学 建立免疫耐受 防移植排斥 治疗自身免疫病 治疗超敏反应性疾病 打破免疫耐受 HBV等慢性感染 肿瘤