到期许多道路小分子RNA生物合成途径及其调控.docVIP

成熟的多种途径：微RNA生物合成途径及其调控 微RNA是基因表达的重要调节物，控制生理和如生长和癌症的病理过程。虽然他们的行动模式已引起高度重视，但是，对控制它们表达和起作用的原理的研究才刚刚开始出现。最近的研究提出了在理解微RNA合成的途径的一个典型的转变，这是过去所认为的要普遍对所有微RNA。针对个别微RNA的成熟的步骤已经被发现，这些提供了调控方案后，微RNA的加工效率，将影响多种蛋白质转录。在这里，我们回顾了微RNA的生物合成途径知识的最新进展，并讨论其影响转录后肿瘤的发展过程中微RNA调控。 微RNA（miRNAs）是短的（20 - 23 -核苷酸），内源性调节基因表达的单链RNA分子。成熟的miRNAs与Argonaute（Ago）蛋白形成RNA诱导沉默复合物（RISC的），它是一种调节转录后基因沉默的核糖核蛋白复合体。miRNA的互补碱基对引导RISC的信使RNA，这是降解，不稳定或翻译后由Ago蛋白抑制配对。蛋白质组研究最近发现了一项关于对成百上千的靶mRNA。许多细胞途径都受到了miRNA的调节功能，其中最突出的途径是控制生长和致癌过程。值得注意的是，miRNA的加工缺陷，也提高癌变的可能性。虽然对miRNAs的调控职能的研究已开始出现，对miRNA的表达和活性的调控更是知之甚少的。最近，miRNA的后转录控制活动的证据正在积累。相对于线性miRNA的加工途径，最初认为是对所有成熟的miRNA的生物合成普遍（图1），许多发现有助于承认miRNA的特定差异打开过多的规章办法来表达和处理单个miRNA的差异。在这里，我们回顾最近取得的阐明miRNA的处理和转录后调控的复杂性的。虽然我们把重点主要放在哺乳动物系统，相关信息从其他模式系统，其中包括果蝇果蝇的线虫和拟南芥的植物也将获得适当情况下适用。 早期步骤：核中微RNA加工过程 前体RNA的转录。miRNA基因在RNA聚合酶II或RNA聚合酶III介导下转录为初级miRNA（PRI - miRNA的）。许多前体miRNA被加PloyA尾和帽子结构——聚合酶II转录的标志。他们的转录是敏感的治疗与聚合酶II抑制剂α-鹅膏蕈碱，和聚合酶II启动子序列结合上游和平号，第23a /miR-27a/miR-24-2 簇。相比之下，被最大的人类miRNA的集群C19MC编码的miRNA是由转录聚合酶III。 RNA聚合酶是两个不同的调控和识别特定的启动子和终止元素，促进了多种调控选项。选定的miRNA的表达是受例如c - Myc基因或p53（参17，19），或依赖它们的促进序列甲基化的转录因子的控制。此外，它已表明，位于相同的基因簇的每个miRNA的可以被独立地转录和调控。然而，miRNA的转录步骤控制不一定通用，并在转录水平调控机制超出了本次审查的范围。微RNA编辑。初级转录RNA的编辑由ADARs（腺苷deaminases作用于RNA）的修改腺苷（甲）为inosine（一）。由于肌苷的性质碱基配对类似鸟苷（G），脱氨基miRNA的A改为I的编辑可能会改变他们的序列、碱基配对和结构特性，可以影响他们的深加工以及他们的目标识别能力。有几个编辑的miRNA的加工介导的调控的例子。 pri-miRNA被Drosha - DGCR8微处理器复合物切割。 pri-miRNA，在邻近内核处由核糖核酸酶III酶Drosha（RNASEN）和DGCR8蛋白质形成的核微处理器复合物（也称为Pasha（Drosha的合作伙伴）在D. melanogaster和长线虫）（图2a）的。 DGCR8 /Pasha包含两个双链RNA结合域，对miRNA加工所有有机体起着至关重要的作用。平均人类的pri-miRNA包含33个碱基对，终端环路和两个单链侧翼区的上游和下游的发夹干。双链茎和未成对侧翼地区对DGCR8的结合和Drosha切割起着至关重要的重用，但是环区域或特定的序列对这个发夹结构而言是次重要的。一个miRNA的前体干单核苷酸多态性可以阻止Drosha 的活动。然而，许多畸变的miRNA序列在人类肿瘤发现改变二级结构不影响加工，揭示微处理器结构的灵活性。Drosha的两个酶活性区域旨在切割发夹结构的3和 5端，而DGCR8与pri-miRNA直接和稳定的相互作用及功能作为一个分子标尺来决定精确的切割位点。 Drosha切开远离单链RNA /双链在发夹RNA的交界处基部的11个碱基对。 Drosha的pri-miRNA介导的切割发生miRNA的合作之前转录和拼接的蛋白编码或非编码宿主RNA的包含miRNA的。拼接不是被Drosha介导的切割所抑制，因为拼接并不要求有持续的内含子。 微RNA的微处理器复合物的精确调控。 Drosha介导的pri-miRNA 的加工最近证明须经miRNA的精确调控。D