林中《临床药物代谢动力学》疾病状态下的动力学-第13章.pptVIP

第13章 疾病状态下的临床药物代谢动力学;为什么学习生理、病理状态下药动学？;教学要求及目标;临床常见的肝病;哪些因素会引起药物代谢动力学的改变？;肝清除率是单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血药浓度的比值;药物在肝中的代谢是多种酶介导的药物代谢;一、肝清除率下降;第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;二、CYP酶含量和活性下降;第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;血浆蛋白结合率降低的原因： 蛋白合成功能↓→血浆蛋白结合率↓→游离药物浓度↑ 肝功能异常→脂肪酸、胆红素及尿素等内源性物↑→药物竞争血浆蛋白结合部位→血浆蛋白结合率↓ →游离药物浓度↑;第一节 肝脏功能异常时的临床药物代谢动力学;;【案例分析】 肝硬化患者血流速度降低，利多卡因清除率明显降低，而华法林的肝清除率下降则不明显，试解释其原因。;门静脉回流受阻，血流量↓;【临床案例】 α、β受体阻断药拉贝洛尔易从肝脏清除，慢性肝疾病患者静脉注射后药物代谢动力学参数无明显变化，但口服后给药后，拉贝洛尔的Cmax和AUC分别增加4倍和2.9倍，生物利用度也增加33%-63%。;肝疾病时，需要考虑的因素： 肝病的种类、肝病的严重程度 生理、病理因素并存等 联合用药如酶诱导抑制药、肝损害的药 方案调整： 依靠经验：治疗指数低的药物；肝硬化患者，从小剂量开始，调整剂量或间隔，必要时治疗药物监测 临床检验值：提示肝酶活性降低，血清白蛋白低于30g/L；凝血酶原时间低于正常值的80% 文献参考值:肝硬化患者;肾功能异常;（1）药物的吸收减少以及生物利用度改变 尿毒症→胃炎→使消化道管壁水肿→吸收↓ 肾排泄功能↓→血氨和胃内氨浓度↑→胃内pH↑→弱酸性药物的解离度↑→生物利用度↓ 肾衰竭→消化道吸收障碍→首关效应↓→生物利用度↑ 如β受体阻断药（普奈洛尔）、双氢可待因及右丙氧芬，慢性肾衰竭患者单次口服后AUC和Cmax明显高于健康受试者;（2）药物血浆蛋白结合率以及分布容积的改变 肾功能障碍时，药???蛋白结合率视药物性质而定。弱酸性药物与血浆白蛋白结合率↓，而弱碱性药物与血浆α1-酸性糖蛋白结合率可能不变（如普萘洛尔），也可能降低（如地西泮、吗啡等）。降低的原因：①合成减少；②内源性物质或代谢产物蓄积竞争；③结合部位发生结构或构型改变，亲和力降低 注意：肾移植和排斥反应的影响 肾功能不全，低蛋白血症，蛋白结合率低，游离药物浓度升高，表观分布容积增大，如苯妥英钠、头孢菌素类等。但是很多药物的表观分布容积无明显变化，如地高辛不仅不增高反而降低。;一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化;一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化;【案例分析】 不同程度肾功能障碍时，抗高血压药物替莫普利和依那普利的血药浓度变化趋势明显不同。替莫普利变化不明显，而依那普利的血药浓度随着肾功能障碍程度的加剧明显升高。试解释原因。;一、肾脏功能异常时临床药物代谢动力学的变化;1）血肌酐清除率（creatinine clearance，CLcr） 男性参考：85-125ml/min 女性参考：75-115ml/min A)仅根据血清肌酐值计算： B）根据尿肌酐、尿量和血清肌酐值;二、功能不全时给药方案的调整;二、功能不全时给药方案的调整;【临床案例】 肾功不全患者服用主要经肾脏排泄的药物，已知该药对肾脏有损害，如何设计给药方案？如果CLcr降低为26-74ml/min，又该如何调整方案？ 【案例分析】 肾排泄药物几乎以100%以原型药从肾脏排泄，调整方案有 1）剂量不变，延长给药间隔： 2)给药间隔不变，减少剂量;第三节 充血性心力衰竭和心肌梗死的临床药物代谢动力学;（一）药物吸收减少 肠粘膜水肿、淤血→胃排空速度↓、蠕动↓，胃液分泌↓→口服药物在胃肠道吸收↓→生物利用度↓，如普鲁卡因胺50%，速度↓ 循环血量↓→肌肉组织血流灌注↓→肌内注射时药物吸收可能↓，如地高辛、地西泮等 因此，心力衰竭时，应该尽量避免口服或肌内注射给药;一、充血性心力衰竭时药动学改变;（三）药物代谢能力下降 心衰时肝脏淤血、低氧血症及营养不良→CYP酶活性下降→肝清除率下降→药物在体内蓄积中毒，如安替比林为肝代谢活性限速药物，代谢能力下降，导致清除率下降19%，半衰期延长40%，AUC增加32% 心衰时，心排血量下降→肝血流量下降→肝血流限速药物在肝脏的代谢受到限制，如利多卡因，正常人半衰期为1-2h，严重心衰时，延长为10h;一、充血性心力衰竭时药动学改变;（五）首关效应减少，生物利