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点击化学研究进展及其在药学领域的应用摘要：点击化学是利用一系列可靠的、高效的、选择性的而又具模块化的化学反应生成含杂原子的化合物，从而实现碳杂原子的连接(C-X-C) ,是用最佳的化学反应合成的分子来实现期望得到的功能，从而避免复杂的化学反应。此后，一价铜催化端炔和有机叠氮的环加成反应引起了人们极大的重视，并迅速在医药化学、生物和生物医学、组合化学和材料科学等领域得到广泛的应用。关键字：点击化学 叠氮 1,3-环加成反应 三氮唑药物合成叠氮化合物和乙炔的环加成反应早在20世纪早期就有报道，Huisgen[1]将1，3-偶极环加成反应用于氮杂三唑的合成。1，3-偶极环加成反应是一类非常有趣和与众不同的环化反应，属于周环反应的一种。在氮杂唑的合成中，炔基作为亲偶极体，而重氮或叠氮化合物的激发态具有1，3-偶极结构，作为l,3-偶极体参加反应。最初，反应需在甲苯回流的高温条件下进行。炔基上两个碳原子的电子云密度相差不大，而生成两种环化产物所需的活化能也十分接近，因此会有1,4-和l,5-两种位置异构体。考虑到实验安全性以及两个异构体分离的问题，这个反应并没有得到有机化学家足够的重视。传统的Huisgen反应因为如下的缺点：1)底物往往需要吸电子的基团活化，在炔基的两端有强的吸电子基团的化合物显示了最好的活性，在炔基的一端或叠氮上连有强吸电子的化合物也能发生Huisgen反应，没有活化基团的底物不能发生1,3-偶极反应；2)热Huisgen环加成反应速度慢、温度高，通常都需要在甲苯乙醇中回流，或再DMF、DMSO中加热数十小时，甚至数天，才能完成反应。此外，由于许多有机叠氮是不稳定的，在高温反应时通常面临着分解甚至爆炸的潜在危险；3)热Huisgen反应区域选择性差，产物为1,4-和1,5-二取代的混合物，对末端区来说，区域选择性的问题尤其突出，通常得到比值接近1：1的混合物。结果，发现更温和、更好选择性的条件来完成Huisgen环加成，一直是迫切的需要。合成化学家一直试图改进反应的产率和区域选择性，进行了各种有益的尝试。Sharpless研究小组[2]长期从事碳与杂原子之间化学键的形成研究，并对氮杂三唑的合成反应进行了改进。Sharpless等发现，CuS04和抗坏血酸钠ⅣC)在室温下原位(in situ)产生的一价铜能够高效地催化末端炔和有机叠氮发生Huisgen环加成反应，可以在十分温和的条件下只生成l，4．二取代的氮杂三唑。此反应可以在水相中进行，不需要通过柱层析的方法就可以得到纯品，且可得到区域选择性的1，4-三唑，且产率高达91％，反应时间也由原来的18 h缩短为8 h。Sharpless等在改进后的Huisgen 1，3-偶极环加成基础上提出了“ClickChemistry”的概念，以表明这是十分理想的有机化学反应。于是，它是一种新型、简单、快速并且是新世纪最引人注目之一的合成方法。其核心是利用一系列可靠的、高效的、选择性的而又具模块化的化学反应生成含杂原子的化合物，从而实现碳杂原子的连接(C-X-C),是用最佳的化学反应合成的分子来实现期望得到的功能，从而避免复杂的化学反应。此后，一价铜催化端炔和有机叠氮的环加成反应引起了人们极大的重视，并迅速在医药化学、生物和生物医学、组合化学和材料科学等领域得到广泛的应用。点击化学的类型与特点点击化学一般具备以下特点：（1)所用原料和试剂容易获得；(2)反应条件简单，反应过程对水和氧气不敏感；(3)产率高，没有或有无害的副产品；(4)立体选择性好；(5)产物净化技术简单；(6)产物稳定性好。(6)一般不用溶剂，即使用，也只用一些温和、易被分离的溶剂，例如水。水是“点击反应”的常用溶剂，其原因是：a、有机分子在水中不能充分溶解时反而会有更高的自由能，使反应过程在水溶剂中比在有机溶剂中有更高的表观速率常数，常能得到较高的产率和单一的产物。b、在有些反应中．反应物间的反应速度比与水的反应更快．如Sehotten-Baumann反应用酰卤在水中生成酰氨；c、水是一个极好的热吸收器，对放热反应过程是有利的。此外，水可以消除质子性官能团对反应的干扰(在生物活性有机分子中含有很多O-H和N—H官能团)，因此不需要进行基团保护，并且对环境友好。点击反应主要有4种类型[3,4]：①环加成反应，特别是是在一价铜盐催化下的有机叠氮和炔基或叠氮和睛基之间1,3-偶极环加成反应，也包括杂环Diels-Alder反应。②亲核开环反应，特别是张力杂环的亲电试剂开环，如：环氧衍生物、氮杂环内烷、环状硫酞胺等这些由烯烃经过氧化、加成修饰生成的中间体，它们的亲核开环反应都属于点击化学反应的范畴。在这些三元杂环化合物中，环氧衍生物和吖丙啶翁离子是点击化学反应中最常用的底物，可以通过它们的开环形成各种高区域选