第二十三章 合成设计方法学.pptVIP

第二十三章 合 成 设 计 方 法 学 与 逆 合 成 法;● 有多步反应的药物合成，难以一眼就看出合成路线. ● 对同一种药品可能存在多种不同的合成路线. ● 不同的合成路线，会使用不同的原料和方法，合成的效率是不同的. ● 需要对合成路线进行设计，设计的方法之一是逆合成分析法（或称反合成分析法）. ● 这种方法是20世纪60年代后期，由E.J.Corey提出的，采用最恰当的策略；设计合理可行的合成路线的一种逻辑思维方法。Corey的有机合成方法学获得了1990年度的诺贝尔化学奖 ;● 在制定一项有机合成计划时，最初能得到的信息，只是目标分子本身，即靶分子（target molecule）。 ●反合成分析法，就是利用这仅有的信息，分析目标分子的结构，反向推出合成目标分子的中间体，中间体继续作逆合成分析，直至得到的化合物可以购买获得，这最后的原料则称起始物（starting material，SM）。 ●这种思维过程正好与合成的方向相反，因此称逆合成分析法。;● 合成步骤：SM→A→B→C–D–…TM 即实际的合成路线。（合成方向） ● 逆合成步骤： ● 即合成路线的设计思路。（逆合成方向） 换而言之： ● 合成： 前进，复杂化 ● 逆合成： 后退，简化;一、 合成设计概述 1. 合成设计的“三部曲” 第一步是对分子结构特征等信息的收集和考察。 第二步以获得的信息资料为基础，完成逆合成分析，采用一系列的“转化”，得出各种合成路线的合成元和易得到的起始原料。逆合成分析的核心就是转化：碳碳键（骨架）的转化和官能团的转化。 第三步 从合成方向上进行审查，也就是对合成树的剪裁、取舍，以完成建立碳架、官能团配置和确立正确的立体结构。 2. 计算机辅助设计 借助计算机来辅助设计更合理更合逻辑的合成路线。 3. 靶分子和“转化” : 靶分子（目标分子target molecule,TM） 所要合成的有机药物分子； “转化”也就是逆合成分析，用 表示。用符号（～）表示切断。 ;4. 合成子及其等效试剂 “合成子”：是一个人为的、抽象化的概念，可能是实际存在的试剂或中间体，也可能是虚构的，是想象中的切断碎片。 等效试剂：合成子的实际存在形式。 5、 反合成分析法 在制定一项有机合成计划时，最初能得到的信息，只是目标分子本身，即靶分子； 利用这仅有的信息，分析目标分子的结构，反向推出合成目标分子的中间体，中间体继续作逆合成分析，直至得到的化合物可以购买获得，这最后的原料则称起始物（starting material,SM）。 这种思维过程正好与合成的方向相反，因此称逆合成分析法。 合成： 前进，复杂化 逆合成： 后退，简化;● 下面以对氨基苯甲酸乙酯为例对逆合成分析法加以说明。;合成： ;二、 合成路线设计的评价标准 1. 反应步数和总收率 若一个目标分子共有5步反应，若采用直线合成法（连续的合成法），那么至少要包括下列5步： 如果每步的收率均为90%，总收率为(0.90)5 × 100% = 59%。 如果采用汇聚法，先以直线式合成碎片ABC和DEF，再汇聚成 最终的目标分子ABBCDEF： 虽然仍是5步反应，但其中只有3步是连续的，则总收率应为： （0.90）3 × 100% = 73%。 ;; 如：从氯苯三步制备苦味酸，从收率角度看两个方案是相同的，但是从成本核算考虑，第一个方案较好。 因此在选择合成路线时，尽可能将收率低的反应放在前面。 此外氯苯不易水解，氯变为羟基后有利于进一步的硝化，硝基的存在还防止苯酚被氧化。;3. 从操作和安全等方面考虑 （1）准备阶段 一般遵循方便、廉价、安全、广泛等原则 （2）反应阶段 主要考虑反应条件，如：底物与反应试剂的比例与浓度、反应温度以及合成条件等。 （3）后处理阶段 后处理的方法是否简单有效，一般产物较易分离；尽量选取副反应少的合成路线，以简化分离操作。 4. 绿色合成 绿色化学，又称环境无害化学。 主要是通过设计没有或者只有极小环境副作用并且在技术上和经济上可行的化学品和化学过程。 实际上有效地利用原料，尽量减少有害试剂的使用也是一个重要方面。;三、 合成路线设计注意事项 1. 注意应用文献方法 对于简单分子或某些已知结构的衍生物的合成设计，常通过查阅有关专著、综述或化学文摘，可以找到合成方法或者若干模拟方法。 2. 考虑问题要全面 （1）从目标分子的结构和反应性