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常见的肺癌分子靶向治疗靶点? ?近年来，随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对 HYPERLINK /jibing/zhongliu.htm \t _blank 肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，并称之为“分子靶向治疗”。??? 分子靶向性药物不是将杀伤 HYPERLINK /jibing/zhongliu.htm \t _blank 肿瘤细胞作为目标，而是将 HYPERLINK /jibing/zhongliu.htm \t _blank 肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，这不仅能更加特异地作用于 HYPERLINK /jibing/zhongliu.htm \t _blank 肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，而且还同时降低了对正常细胞的杀伤作用。近年来，在 HYPERLINK /jibing/feiai.htm \t _blank 肺癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。 一、以EGFR为靶点的 HYPERLINK /jibing/feiai.htm \t _blank 肺癌靶向治疗??? 表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物。40%~80%的非小细胞 HYPERLINK /jibing/feiai.htm \t _blank 肺癌(NSCLC)过度表达EGFR。EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶(TK)，使 HYPERLINK /jibing/zhongliu.htm \t _blank 肿瘤细胞增殖分裂和永生化，因此目前针对EGFR的靶向治疗在 HYPERLINK /jibing/feiai.htm \t _blank 肺癌治疗领域中运用广泛。??? 吉非替尼(易瑞沙，gefitinib)??? 吉非替尼是一种可口服的EGFR TK小分子抑制剂，主要使癌细胞阻滞于G1期。两项多中心双盲随机对照Ⅱ期临床试验：IDEAL 1和IDEAL2在2003年完成。正是这两项Ⅱ期临床试验的结果促使美国食品与药物管理局(FDA)在Ⅲ期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了吉非替尼作为NSCLC的三线治疗药物。??? 但是两项关于吉非替尼与标准一线化疗方案联用的多中心、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验——INTACT 1及INTACT 2却带来令???失望的结果。2项Ⅲ期研究的结果均显示，吉非替尼与化疗药物同期联用，其效果并不优于单纯化疗，有学者认为这可能是由于该药与化疗药物作用于同一周期的细胞，其作用被化疗药物所掩盖。?? ?Thatcher等发表ISEL研究的结果显示，吉非替尼与安慰剂相比未能延长化疗失败NSCLC患者的生存期。虽然研究显示在 HYPERLINK /jibing/zhongliu.htm \t _blank 肿瘤缩小及缓解率方面吉非替尼具有优势，但并未能转化为有统计学差异的生存期延长。? ??SWOG0023研究对晚期不可手术的Ⅲ期NSCLC患者同步使用顺铂加足叶乙甙(VP16)方案化疗+胸部放疗，接下来给予多西他赛巩固化疗，再使用吉非替尼维持治疗，结果提示维持使用吉非替尼未能延长患者生存期。?? ?Lynch等及Paez等的研究显示EGFR突变与TK抑制剂疗效相关。研究显示，EGFR突变是一种活化性突变，使TK对吉非替尼更为敏感；并且突变的频率与吉非替尼治疗相对敏感的人群相一致：女性男性、腺癌非腺癌，非吸烟者吸烟者，日本患者白种人患者；突变与客观缓解而不是与稳定或症状改善相关。这一结果可以帮助临床医师选择那些适合进行吉非替尼治疗的患者，而且符合 HYPERLINK /jibing/zhongliu.htm \t _blank 肿瘤个体化治疗的理念。??? 同时引起人们兴趣的还有皮疹。许多临床研究发现皮疹的发生率、严重程度与患者接受吉非替尼治疗后的缓解率、生存情况有一定的相关性。因此，将皮疹作为监测预后指标有一定可行性，需进一步研究。??? 吉非替尼治疗中最常见的不良反应为座疮样皮疹和 HYPERLINK /jibing/fuxie.htm \t _blank 腹泻，日裔患者皮疹、 HYPERLINK /jibing/fuxie.htm \t _blank 腹泻发生率较非亚裔患者(71%、59%对46%、39%)高，但是严重皮疹与 HYPERLINK /jibing/fuxie.htm \t _blank 腹泻(≥3度)的发生率类似(3%、5%对4%、3%)。并发症中最严重的是间质性 HYPERLINK /jibing/feibuj