【2017年整理】第十章药物遗传.pptVIP

药物遗传学;药物遗传学（pharmacogenetics）;;Contents;;药物的代谢过程：;基因突变经以下途径改变药物的作用;;遗传对药物代谢的控制: 1.多基因控制 有些药物在人群中呈连续变异（单峰常态曲线）;2. 单基因控制 一些药物的代谢在人群中是不连续变异，表现为双峰或三峰。 ;二、异烟肼（isoniazid）慢灭活;快灭活者（rapid inactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。 慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。 ;N-乙酰基转移酶 ;NAT1：催化对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸等药物的乙酰化代谢，无遗传多态性。 NAT2：催化异烟肼等肼类化合物及具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的乙酰化代谢，有遗传多态性；可发生不同形式的点突变，致N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。 ANTP：假基因;在治疗效应方面： 快灭活者----异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株。 乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度上取决于治疗方案。;;N-乙酰基转移酶;不同种族慢乙酰化的发生率不同 埃及人高达83%， 白种人和不同地区的黑人为49%~68% 爱斯基摩人最少，为5％ 东亚人的慢乙酰化型发生率，从北向南有增多的趋势： 朝鲜和日本分别为10.8%、11.5%， 台湾为22％ 菲律宾25％ 泰国31.2％; 苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因胺、硝西泮、甲基硫氧嘧啶、氨基砜等药物的代谢也都经过N－乙酰化作用，也都有快、慢两种类型。 慢乙酰化者使用肼苯达嗪和普鲁卡因胺时发生狼疮样副作用的频率较高。 ; ;伪胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1–q26.2 ;三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症;维持红细胞 稳 定;(1) 过多的H2O2使Hbβ链表面半胱氨酸的巯基氧化，4条肽链因接触面不稳而散开。 (2) 氧化Hb内部巯基，使Hb变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）附着于红细胞膜上。 (3)氧化红细胞膜上的巯基，使红细胞易被破坏。 (4)NADPH减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。 ;男性呈显著酶缺乏。 女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。 ;酶活性20～70% ----X染色体随机失活; G6PD变异型分类：;可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物;四、恶性高热（malignant hyperthermia） 恶性高热是麻醉时发生的一种并发症。当患者使用全身性吸入麻醉剂（氯烷、乙醚、甲氯氟烷、环丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉时，出现体温骤然升高（可达42℃）、肌肉强直、心动过速、心率失常、换气过度、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、尿中出现肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等体征。;本病遍及全世界，白种人发病率约为1／20000，东方民族发病率较低，有这种遗传缺陷的患者的血清中磷酸肌酸激酶（CPK）活性增高。因此，在有此遗传缺陷的患者亲属进行麻醉前检查CPK含量，可预测其发病危险性。;发病原理不清楚，Moulds认为由于心肌与骨骼肌的肌浆网膜与钙结合能力降低，当接触麻醉药物后，使其与钙结合能力进一步下降，从而导致大量Ca2+释放入肌浆内，引起肌强直与代谢亢进。 ;;症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快 0.3~0.5ml/kg; ADH是二聚体，由2个分子量各为4kD的亚单位组成 3种亚单位α、β、γ构成 ADH1基因编码α链 早期胚胎肝内有活性 ADH2基因编码β链 胎儿及成人肺和肝内有活性 ADH3基因编码γ链 胎儿和新生儿肠和肾有活性 ;成年人：; ALDH基因;ADH2（β2β2）及ALDH1者对酒精最敏感； ADH1（β1β1）及ALDH1者次之； ADH1（β1β1）及ALDH2者最不敏感。 ;六、苯硫脲(PTC)味盲;七、香豆素耐受性;八、血卟啉症;九、糖皮质激素诱发的眼压增高;十、痛风;十一、无过氧化氢酶症;AR，基因定位：11p13.5 – p13.6 根据酶活性可区分三类个体： 基因型 CC：酶活性正常； cc：酶活性丧失或活性很低； Cc：酶活性介于二者之间。;是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。 毒物和药物遗传学都可归入生态遗传学的研究范畴。 工业原料、产物和三废等与某些个体遗传易感性的关系。 环境中某些诱变剂、致癌剂或致