药理学第十七章_药物在体内的转运和代谢转化.pptVIP

教学目的 第一节 药物代谢转化的类型和酶系 第二节影响药物代谢转化的因素 第三节 药物代谢转化的意义 肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶和 偶氮或硝基化合物还原酶。 醛酮还原酶催化酮基或醛基还原为醇。 酶系存在于细胞可溶部分。 2、还原反应 -NO2 -NO -NHOH -NH2 -N=N- -N-N- -NH2 2 硝基苯 亚硝基苯 苯胲 苯胺 偶氮苯 苯胺 偶氮或硝基化合物还原酶分别催化偶氮化 合物与硝基化合物从NADPH接受氢，还原成相 应的胺类。酶系主要存在于肝线粒体。 3、水解反应 微粒体和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相应的化合物水解，水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。酶系多存在于微粒体。 OCOCH3 -COOH OH -COOH OH -COOH 葡萄糖醛酸苷等结合产物 排出 OH 酯酶 乙酰水杨酸 （阿司匹林） 水杨酸 羟基水杨酸 （二）药物代谢第二相反应（结合反应） 结合反应：是指药物或其初步（第一相反应） 代谢物与内源结合剂的结合反应， 由相应的基团转移酶催化。 结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、 甲基化剂和氨基酸等。 其中：葡萄糖醛酸结合反应→UDPGA 硫酸盐结合反应→PAPS 乙酰化结合反应→乙酰辅酶A 甲基化结合反应→SAM 葡萄糖醛酸结合反应 ——最普遍 ※ 葡萄糖醛酸基的直接供体： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH UDPG脱氢酶 H2O 葡萄糖醛酸结合反应： －OH ＋ UDPGA －OGA ＋ UDP 葡萄糖醛酸 转移酶 苯-?-葡萄糖醛酸苷 －COOH ＋ UDPGA －COOGA+UDP 葡萄糖醛酸 转移酶 苯甲酰-?-葡萄糖醛酸苷 N-羟基乙酰氨基芴结合GA后致癌作用更强 苯酚 苯甲酸 ※催化酶：葡糖醛酸基转移酶(UGT) 2、硫酸结合反应: 各种醇、酚和芳香胺类均可在硫酸转移酶催化下与硫酸结合。硫酸 供体来自PAPS。 HO O HO3SO O +PAPS +PAP 雌酮 雌酮硫酸酯 类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合 PAPS：活性硫酸根 3′- 磷酸腺苷-5′- 磷酸硫酸 （3-phospho-adenosine-5-phospho-sulfate） 作用：参与硫酸酯的生成 参与硫酸化氨基糖生成 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素在肝中转化、降解或失去活性 的过程。 灭活方式： 水溶性激素－内吞作用进入肝细胞 脂溶性激素－与GA、PAPS等结合 灭活过程对H作用的长短、强度有调控作用 补充 肝细胞胞液中含有乙酰转移酶，催化乙酰基转移到芳香族胺化合物。 例如，抗结核病药物异烟肼经乙酰化而失去活性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种形式灭活。 3、乙酰基化结合反应: 4、甲基化反应：体内一些胺类和药物可在肝 细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供体。 N -CONH2 + SAM N -CONH2 CH3 甲基转移酶 尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺 甲基结合在O原子上：儿茶酚的甲基化 甲基结合在N原子上：肾上腺素的甲基化 甲基结合在S原子上：巯基乙醇的甲基化 S-腺苷同型 半胱氨酸 + 5、氨基酸结合反应 谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转 移酶的催化下，可与许多卤代化合物结合， 生成含GSH的结合产物，进而生成硫醚氨酸 随尿排出。 （1）谷胱甘肽结合反应： 氨基酸结合剂有：甘氨酸、半胱氨酸或 谷胱甘肽、丝氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、 赖氨酸等。 （2）甘氨酸结合反应：甘氨酸在肝细胞线粒体酰基转移酶的催化下可与含羧基的化合物结合。 胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。 -COOH -CO~SCOA+ADP+Pi -CO~SCOA+H2N-CH2COOH -CONHCH2COOH ＋COASH+ATP 6、硫氰化物的生成 CN—在体内可转化为CNS—。 CN— + S2O32— CNS— + SO32— 硫氰酸酶 S2O32—由含硫氨基酸代谢产生。 毒性大 毒性小 * * 第十七章 药物在体内的转运和代谢转化 Transportation a