MMP-2,MMP-9及P53在膀胱移行细胞癌中的表达及临床意义.pdfVIP

前 言 前 言 随着我国人民平均寿命的延长，老年人群比例增长，恶性肿瘤的发病率亦有所 增长。膀胱癌作为泌尿男生殖系的重要肿瘤，其发病率亦呈同样增长趋势。据世界 卫生组织1991年出版的世界卫生统计年鉴，从北美、欧洲、亚洲的一些国家来看， 因膀胱肿瘤而死亡的人数占恶性肿瘤死亡人数的5-8位，在中国膀胱肿瘤的死亡率男 [1] 性占第8位为1.9/10万，女性为第10位占0.7/10万 。其中以膀胱移行细胞癌(bladder transitionalcell carcinoma ，BTCC)最为常见，约占90% 。1996年中国恶性肿瘤死亡抽 样调查结果显示：膀胱癌为死亡率最高的十种肿瘤之一，是严重危害我国人民身体 健康的主要疾病之一。膀胱癌的生物学特征是好多发、易复发，多发、复发膀胱癌 术后更易复发，而且复发癌有向高分级转化、增加恶性程度和死亡率的倾向。有资 料显示侵润性癌经积极治疗后约50%在一年半至两年内死于远处转移。对于浸润性肿 瘤的治疗一直没有取得突破性进展，并且始终是膀胱癌病人死亡的主要原因，所以 研究膀胱癌侵袭和转移的机制，建立具有实用价值的生物学标志物来预测肿瘤的恶 性潜能，已成为当务之急。肿瘤细胞侵袭和转移至邻近组织和远处器官是一个复杂 的过程[2] 。在侵袭过程中首先肿瘤细胞从母体脱离，粘附于组织间质蛋白质或（和） 其它细胞的表面。然后肿瘤细胞或间质细胞释放蛋白分解酶，降解细胞外基质（extra cellular matrix ECM ）和基底膜（basement membrance BM ），破坏间质的屏障作用， 肿瘤细胞迁移，侵入血管或淋巴管向远处转移或直接侵入周围组织;最后肿瘤细胞在 多种因素的作用下形成转移灶[3] 。根据肿瘤侵袭发展的理论，膀胱癌在侵袭过程中需 要穿过膀胱基底膜这道屏障。正常基底膜是一层由Ⅳ型胶原，层粘蛋白（LN ）和纤 维连接蛋白（FN ）等组成的致密网状结构。脱落的肿瘤细胞侵入到邻近的组织或器 官中，降解细胞外基质、组织间质、器官基底膜成分，特别是纤维素、Ⅳ型胶原。 该过程主要依靠蛋白分解酶。基质金属蛋白酶则是脯肽酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨 酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和糖苷酶这六大蛋白水解酶系中较为重要的一种。基质 金属蛋白酶(MMPs)是一组Zn2+离子依赖性内肽酶，是自然界进化中高度保守的一类 蛋白水解酶，广泛分布于动植物中，几乎能降解细胞外基质的所有成分[4] 。MMPs在 正常组织中很少表达，而在炎性细胞因子、激素、生长因子等刺激下和细胞转化过 程中其表达量升高，可以广泛降解ECM 。目前已经确认的MMP约有20余种，编号从 MMP-1到MMP-26.根据其作用底物主要分为五类: 即胶原(collagenase,MMP-1, 8, 13)，明胶酶(MMP-2, MMP-9),基质降解(stomelysis ,MMP -3 ,MMP -7 ,MMP -10 ,MMP -11 ,MMP -12 ,MMP -26 )，膜型MMP (membrane- type-MMP MT MMP)及其它一些未 [4] 分类的MMP 。已发现至少16种MMP与肿瘤的侵袭和转移密切相关 。其中起主要的 —3— 新疆医科大学医学硕士学位论文 是MMP-2 （明胶酶A ）、MMP-9 （明胶酶B ）。 它们以酶原形式合成主要由巨噬细胞、 结缔组织和某些肿瘤细胞分泌。在分泌出细胞的过程中被激活，能够降解、破坏靠 近肿瘤表面的细胞外基质中的Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶，然后肿瘤细胞沿着缺失的基 [5] 底膜向周围组织浸润，最终导致肿瘤的侵袭和转移 。国外多项研究表明，MMPs 的 表达增高与肿瘤的侵袭潜能呈正相关。 P53基因是人类恶性肿瘤研究最为广泛的抑癌基因之一。P53基因是肿瘤抑制基 [6] 因，在调节细胞增殖和生长起重