第九章药物对内分泌系统的毒性作用.pptVIP

四、药物对性腺的毒性作用 男性的性腺是睾丸，女性的性腺是卵巢。 (一)睾丸 睾丸塞尔托利细胞 睾丸间质细胞 秋水仙碱对性腺毒性作用机制： 可引起塞尔托利细胞胞浆微管的溶解，使塞尔托利细胞留下形态不规则的稀疏的顶部凸起而没有足够的结构支持，从而导致生精上皮中大量的生殖细胞脱落。严重时可引起睾丸萎缩。 睾酮或其他雄激素类药物：当长期大剂量使用或滥用本类药物时，可抑制精子的生成，导致睾丸萎缩。 棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖。 顺铂、烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎。 在啮齿类动物慢性毒性和致癌性研究中发现，睾丸间质细胞瘤是最常发生的内分泌肿瘤之一。与之相比，人类间质细胞瘤发生率就非常罕见，甚至只有1／5 000 000，发病高峰年龄在30-60岁，90％以上的人类间质细胞瘤属于良性。 (二)卵巢 雌激素和孕激素 可通过负反馈抑制作用，抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素，使垂体前叶分泌FSH和LH减少，FSH的缺乏可使卵泡不能发育和成熟，LH减少会使排卵前必需的LH突发性分泌不能形成，从而抑制排卵。可用于临床避孕。 抗雌激素类药氯米芬和克罗米酚 因在垂体前叶水平竞争性阻断雌激素受体，阻止正常的负反馈调节，促进GnRH和垂体前叶的FSH和LH分泌，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，诱发排卵，可用于不孕、闭经的治疗。 五、药物对胰腺的毒性作用 链脲佐菌素(STZ)毒性作用机制： ①STZ直接破坏胰岛β细胞 ②STZ激活自身免疫过程，进一步导致β细胞的损害 ③通过一氧化氮(NO)和自由基两种途径损伤胰岛β细胞 四氧嘧啶 产生超氧自由基而破坏β细胞，导致胰岛素合成减少，胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。 四氧嘧啶致糖尿病作用有抵抗：豚鼠 第三节 内分泌腺毒性检测方法和研究注意事项 一、内分泌腺毒性检测方法 (一)垂体-甲状腺系统 1．血清促甲状腺激素测定 2．血清甲状腺激素的测定 血清游离甲状腺素(FF4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清总甲状腺素(TF4)、总三碘甲状腺原氨酸(Tr3)、血清反T3(rT3)等是临床常用的指标，可反映甲状腺功能状态。 3．促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验 4．甲状腺摄131I率 5．T3抑制试验 用于鉴别甲状腺肿伴摄131I率增高是由甲亢还是由单纯性甲状腺肿所致。具体做法是：先测定基础摄131I率，口服20μgT3，3次／日，连续6天，之后再做摄131I率试验。与基础摄131I率比较，正常人及单纯甲状腺肿患者摄131I率下降50％以上；甲亢患者不被抑制，故摄131I率下降小于50％。 (二)垂体-肾上腺皮质系统 1．肾上腺重量测定 2．肾上腺内维生素C含量测定 3．肾上腺内胆周醇含量测定 4．嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数 5．肾上腺皮质激素和ACTH的测定 (三)垂体-性腺系统 血、尿中的促性腺激素FSH和LH、雄激素、雌激素等均可直接测定，也可以通过测定这些激素的靶组织发生的变化来间接评价。 如对雌性动物可对其卵巢类固醇激素和维生素C水平进行测定，也可以进行生物监测，包括动物子宫重量、未成熟雌鸡的输卵管重量、阴道涂片细胞学检查等间接反映垂体-性腺系统的功能。对雄性动物可通过测定睾酮含量、前列腺前叶重量，以及精液细胞学检查来反映。 二、药物对内分泌腺毒性研究的注意事项 (一)人与实验动物内分泌腺存在着明显差异 (二)人与实验动物内分泌腺对药物毒性敏感性存在明显差异 (一)人与实验动物内分泌腺存在着明显差异  在大鼠和小鼠，去甲肾上腺素和肾上腺素被贮存在不同类型的细胞中，这些细胞的超微结构可以通过戊二醛固定及四氧化锇固定后明显地区别开来。人类肾上腺髓质在同一的嗜铬细胞中可以同时包含有肾上腺素和去甲肾上腺素。 犬的甲状腺出现C细胞(滤泡旁细胞)在靠近甲状腺峡部的局部聚集是一种正常的解剖现象，不能认为是C细胞增生。 (二)人与实验动物内分泌腺对药物毒性敏感性存在明显差异 大鼠和人类的嗜铬细胞瘤都是由不同数量的分泌激素颗粒的嗜铬细胞组成。与人类比较，许多大鼠晶系的嗜铬细胞瘤的发生率是较高的，人类除遗传性多发性内分泌瘤临床综合征外，嗜铬细胞瘤并不多见。大鼠嗜铬细胞瘤并不分泌过多的儿茶酚胺； 磺胺类能选择性地抑制甲状腺过氧化物酶，明显地扰乱甲状腺球蛋白中酪氨酸残基的碘化，从而扰乱T3、T4的有序合成。一系列的资料证明长期使用磺胺更易导致对滤泡细胞中过氧化物酶抑制敏感的物种(如大鼠、小鼠和犬)形成甲状腺结节，而不敏感的物种(如猴、豚鼠、鸡和人)则不会。 1.禁用或不能使用常规雌激素与钙制剂联合治疗的早期和晚期绝经后骨质疏松症以及老年性骨质疏松症。2.继发于乳腺癌、肺癌或肾