大环内脂类药物的临床应用进展.ppt

根据对其他药物影响的程度，可将大环内酯类分为3类 * * * * * * * * 细菌为适应自然环境、有利于生存而采取的一种特有的生长方式 BF中水份含量可高达97% * Free-floatBF多细胞结构的形成是一个动态过程，BF细菌在各阶段具有不同的生理生化特性。 BF形成有以下几个阶段： 细菌起始粘附：特定的粘附素蛋白（adhesin）识别宿主表面受体（receptor）。 BF发展：细菌在生长繁殖的同时分泌大量胞外多糖（exopolysaccharide, EPS） ，形成微菌落（microcolony） 。 BF成熟：成熟BF结构具有不均质性（hetero－geneity）。细菌的密度感应系统（quorum sesing system），大多是利用N-酰基高丝氨酸内酯（N-acyl homoserine lactones, AHL）作为信号分子。 ing planktonic phase—attachmentmicroconies—extracellular matrix—maturation--dispersion 细菌生长缓慢：被膜深层的座生菌由于所需营养和氧气受限而代谢慢成为亚休眠状态，而一些抗生素如β-内酰胺类只作用于细菌的生长期，对静止期的细菌不具杀伤力 抗菌药物灭活酶：生物被膜形成后，细菌开启耐药基因，致病菌在生物被膜的保护下有足够时间来开启突变耐药基因，产生大量β-内酰胺酶，成为多重耐药菌株 座生菌与浮游细菌的耐药机制完全不同，它是建立在生物被膜多细胞集聚结构的基础上，一旦生物被膜结构被破坏，细菌释放出来，这种耐药性就随之消失 * 生物材料相关感染细菌在各种医疗插管及植入物表面粘附，形成生物被膜不易清除，导致难治性感染；常见的有气管插管、尿管插管、动静脉插管、人工关节、人工心脏瓣膜及各种内置支架等；临床上发生率高，且随着放置时间的延长而增高。 细菌生物被膜病致病机制在于细菌在病变组织表面形成生物被膜并不断释放出游离菌，造成慢性持续性感染，同时藻酸盐导致的变态反应使周围组织损伤。 * 琥乙红霉素、克拉霉素和阿奇霉素能抑制绿脓菌素的产生，而罗他霉素、阿波霉素、交沙霉素和竹桃霉素则不具此作用。 * * 传统药理学认为繁殖期或速效杀菌剂与速效抑菌剂合用可能出现疗效的拮抗作用。速效杀菌剂：青霉素、头孢菌素、万古霉素等，速效抑菌剂：四环素、林可霉素、氯霉素和大环内酯类。 * * * 肿瘤供血血管的内皮细胞生长有显著的抑制作用 * * * 对乳房切除术患者局部和全身炎症反应是否有潜在益处 ？ 研究方法： 为期16个月的开放的前瞻性研究 54名乳房切除术女性随机分为两组 手术前至手术后3天接受克拉霉素500mg每日2次加标准的止痛治疗 仅接受标准的止痛治疗 * Duong(2000 年) 发现HMR3647 对由热灭活肺炎链 球菌引起肺炎的小鼠具有免疫调节作用。 体外实验：大环内酯类可以诱导人外周淋巴细胞程序性凋亡。 * FK506  HAP最常见的致病菌 ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 常见致病菌 G+ 球菌 -金葡菌、表葡菌 G– 杆菌 -- 铜绿假单胞菌 -- 大肠埃希杆菌 -- 肺炎克雷伯菌 -- 不动杆菌属 HAP常见致病菌易产生生物被膜 Wozniak DJ et al. Chest. 2004;125:62s-69s 60％的致病菌均易产生生物被膜(Biofilm, BF) 形成生物被膜的致病菌对大多数抗菌药耐药，且难以治愈，常反复感染 易形成生物被膜的病原体 绿脓杆菌、 肺炎克雷伯杆菌、 大肠杆菌、 金黄色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌、 肠球菌 白色念珠菌。 细菌生物被膜的定义 Staphylococcus aureus biofilm on an indwelling catheter. 指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等胞外多糖复合物(藻酸盐)，使细菌相互粘连并将其自身包绕其中形成的膜样物（有组织的细菌群体）。 铜绿假单胞菌生物膜 生物被膜的形成过程 生物被膜碎片不断脱落释放出被膜表层的浮游菌，导致感染持续或反复发作。常规抗感染治疗只能杀灭浮游菌，不能杀灭被膜深层的细菌(座生菌)，于是被膜成为一感染源，导致感染反复发作。 Page ? * 生物被膜产生的胞外多糖主要成分—藻酸盐（抗原）,刺激机体产生抗体，这些抗体不能渗透入生物被膜，在被膜表面与抗原结合形成免疫复合物，沉积于病变组织表面，形成慢性炎症反应，导致免疫损伤。 细菌生物被膜的致病机制 抑制中性粒细胞 细菌生长缓慢 座生菌与浮游