药物结构与水溶性----有机药物.ppt

第三章 药物结构与水溶性----有机药物 第一节 分子间引力 第二节 氢键对有机药物溶解的影响 第三节 其他因素对有机药物水溶性的影响 第一节 分子间引力 一、离子-----偶极力 离子吸引附近的偶极分子产生离子-----偶极力 如氯化钠、盐酸普鲁卡因溶于水 二、离子------诱导偶极力 离子吸引附近的非极性分子，使非极性分子具有 诱导偶极，产生离子------诱导偶极力。 离子------诱导偶极键的键能较弱， 如KI—I 2 Ag+与苯之间 三、范德华引力 是普遍存在于分子之间的一种力，包括：定向力、 诱导力、色散力。 1、定向力（偶极—偶极力） 为极性分子间发生的作用力，当两个极性分子相互 靠近时，由于偶极的同极排斥、异极相吸，致使两 分子间发生相对的转动而接近。 如乙醇溶于水、酰胺、低级酮等溶于水 2、诱导力（偶极—诱导偶极力） 为极性分子与非极性分子间的作用力。当极性分子 与非极性分子接近时，非极性分子受邻近偶极电荷 的影响，被诱导产生暂时的极化现象，叫做诱导极 化，此种非极性分子的偶极叫诱导偶极。结果，极 性分子与非极性分子发生相互吸引。 如苯溶于醇（液状石蜡、凡士林不溶于乙醇） 3、色散力（诱导偶极—诱导偶极力） 为非极性分子间的作用力。是由于分子中原子核外 电子的运动以及原子核本身的振动，造成电子在绕 核运动的过程中发生位移，产生顺时偶极，具有顺 时偶极的分子的相互作用力叫做色散力。如萘溶于苯 范德华引力在分子中的分布与分子的极性有关 极性强的分子以定向力为主，非极性或极性小 的分子以色散力为主。 范德华引力与物质的理化性质密切相关，分子 间的引力大，分子气化就需要较多的热量，相 应蒸发热就大，沸点就高。如为固体，由于分 子或离子间引力大，熔化时需要的热量多，相 应的熔点就高。 四、氢键 氢原子与电负性较强，原子半径很小、负电荷比较集 中的F、O、N原子相连时，由于此类原子吸电能力较 强，使氢原子带有部分正电荷，对另一F、O、N原子 孤对电子产生静电吸引，组成一种弱的化学键。 1、氢键的键能 3、氢键的分类与结构 氢键可分为分子间氢键（链状）和分子内氢键（环状） 4、氢键的形成对化合物性质的影响 分子间氢键，可使化合物的沸点和熔点升高，能形成同 分子间氢键缔合的化合物，也能与极性溶剂形成异分子 间氢键，而增大在极性溶剂中的溶解度。 分子内氢键的化合物的沸点和熔点均较低，由于形成分 子内氢键，不易与极性溶剂形成异分子间氢键，从而在 极性溶剂中的溶解度较小，易溶于非极性溶剂。 第二节 氢键对有机药物溶解的影响 亲水基的分类： 强亲水基：多为酸性基团和其盐类，与水形成离子— 偶极型氢键，是有机药物中最常见的一类氢键。 亲水基：为一些极性较大的基团，由于形成氢键 X-H----Y中的X和Y不同，构成的偶极—偶极型氢键也 不同，因此有的溶于水，有的不溶于水。如丙酮溶于 水、苯酚和水。 弱亲水基：多为一些极性较小的基团，可形成偶极— 偶极型氢键，主要作为氢的受体。如醚和水形成的氢 键。 一、不同亲水基团与水形成的氢键 1、醇和醚与水形成的氢键 醇分子的羟基氢，可作为氢供体与水形成偶 极—偶极型氢键醇分子的氧又可作为氢受体与 水形成偶极—偶极型氢键。 醚作为氢受体（但不强）与水形成氢键，为弱 亲水基。醚分子中的氧作为氢受体还得与水分 子竞争。 醚和酮分子的氧 醛的水合问题 许多羰基化合物常温下能与水发生加成 反应（水合作用）羰基的水合作用与结 构密切相关，羰基上连有供电基水合作 用降低，连有吸电基水合作用增加。 3、羧酸和酰胺与水形成的氢键 羧酸：易通过氢键呈二分子缔合状态，羧酸 易溶水是由于氢离子水合的缘故，如与醇酯 化，则沸点降低，水溶度减小。 酰胺：液体酰胺通过氢键缔合容易形成多聚 物，而N，N—二取代酰胺因不存在活泼氢， 故不发生氢键缔合，沸点、熔点相应较低，水 溶度应较大。 4、胺类与水形成的氢键 胺类分子间呈氢键缔合 胺与水主要形成O-H---N氢键而不是 N-H---O氢键 5、杂环化合物与水形成的氢键 分为两类： 具有脂环性质的杂环叫做脂杂环 具有芳香性质的杂环叫做芳杂环 芳杂环中根据环上碳原子的电子密度的大 小，分为多 π 芳杂环和缺π 芳杂环 2、吡咯类 （1）因杂原子上的孤对电子为芳环电子的组成部分，不能与水形成氢键，水溶度大为降低。 （2）在杂环分子中导入亲水基团，如羟基、巯基、或氨基的水溶性，大体上有两种情况，含一个杂原子，亲水基团的存在有利于溶解；含两个或两个以上杂原子，亲水基的存在降低水溶度。 （3）疏水性取代基，水溶性下降。 二、氢键对有机药物溶解的影响 为了治疗的需要