药理学35β内酰胺类抗生素.pptVIP

第三十九章 β-内酰胺类抗生素 分 类 青霉素类 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素：氨苄西林，羧苄西林 头孢菌素类： 一、二、三、四代：头孢拉定，头孢克洛 非典型的β-内酰胺类 头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类：拉氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南 单环β-内酰胺类：氨曲南 β-内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦 第一节 抗菌作用机制及细菌耐药性 抗菌机制 作用靶点： 黏肽合成酶——青霉素结合蛋白（PBPs） PBPs分类： PBP-1，PBP-2，PBP-3，与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需 抗菌机制 作用机制 抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化 与PBP3结合，阻碍细菌分裂繁殖，菌体出现形态、功能异常 作用特点 对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、严重感染疗效好 人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，而选择性杀菌 因G+菌富含细胞壁，故青霉素对G+菌效果好，对G-几乎无效——窄谱 耐药机制 产生水解酶 窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 ——青霉素酶 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 ——G-菌产生的?-内酰胺酶 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环?-内酰胺类 ——克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生 耐药机制 牵制机制 大量?-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用 当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护——另一种表现形式的“牵制” 耐药机制 PBPs组成和功能发生变化 耐药菌株降低PBPs与β-内酰胺类亲和力 耐药菌株增加PBPs合成 耐药菌株产生新的PBPs 耐药机制 胞壁外膜通透性改变 大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小 铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白——对β-内酰胺类天然耐药 耐药机制 自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性 ——青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶 6.增强药物外排 特点： （1）主动泵出：需能量 （2）非特异性 （3）产生多重耐药性 （4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋 白组成 （5）主要对β-内酰胺类，大环内酯类，四环素 类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药 第二节 青霉素类抗生素 分类 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素： 耐酸口服青霉素类：青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林 青霉素（penicillin） 又称苄青霉素、青霉素G 【理化特性】 结晶性白色粉末，室温稳定 水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物 ——临用前配制 易被酸、碱、醇和金属离子破坏 ——用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 ——严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍 青霉素——体内过程 不宜作口服，肌内注射t1/2：0.5 h 延长作用时间：普鲁卡因青霉素（水溶性差） 苄星青霉素（长效） 广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘 、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液 原形经尿排泄，肾功能不良者t 1/2延长 与丙磺舒竞争肾小管分泌，合用提高青霉素血浆浓度，延长t1/2 青霉素——抗菌作用 1. G+菌 高度敏感： 球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌