甲磺酸洛美他派的合成工艺改进-学兔兔 www.xuetutu.com.pdfVIP

学兔兔 2015年第23卷 合成化学 Vo1．23，2015 第5期，445—448 Chinese Journal of Synthetic Chemistry No．5，445～448 · 制药技术· 甲磺酸洛美他派的合成工艺改进 张旭阳 ，-，刘冰妮 ，刘 颖 ，刘登科 ，王平保 (I．天津医科大学研究生院，天津300070；2．天津药物研究院，天津300193) 摘要：以9．芴甲酸为起始原料经亲核取代反应和Ⅳ_酰基化反应制得Ⅳ_(2，2，2-三氟乙基)-9一(4一溴丁基)_9 芴基-9．甲酰胺(4)；4 ．(三氟甲基)．[1，1 ．联苯]_2·羧酸与Ⅳ_叔丁氧羰基4一氨基哌啶反应制得中间体Ⅳ．(1‘叔 丁氧羰基哌啶4一基)4 ．(三氟甲基)_[1，1 ．联苯]-2一甲酰胺(7)；7在4 mol·L HC1二嚼烷溶液中脱除保护 基制得Ⅳ_(哌啶4．基)-4 ．(三氟甲基)-[1，1 ．联苯]-2-甲酰胺盐酸盐(8)；8与4在l(2CO3作用下反应制得洛 美他派(9)；9与甲磺酸经成盐反应合成了甲磺酸洛美他派，总收率36．4％，其结构经 H NMR，IR和HR—ESI— MS确证。 关 键 词：9．芴甲酸；洛美他派；甘油三酯转移蛋白抑制剂；合成；工艺改进 中图分类号：O621．3；R914．5 文献标识码：A DOI：10．15952／j．cnki．cjsc．1005—1511．2015．05．0445 Process Improvement on the Synthesis of Lomitapide Mesylate ZHANG Xu．yang r， LIU Bing．ni ， LIU Ying2 LIU Deng．ke ， WANG Ping-bao ， (1．Graduate Schod，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China； 2．Tianjin Institute of Pharmaceutical Research，Tianjin 300193，China) Abstract：9一(4一Bromobuty1)一N．(2，2，2-trifluoroethy1)-9H-fluorene-9一carboxamide(4)was synthe- sized by nucleophilic substitution and N—acylation using 9H-fluorene-9一carboxylic acid as the starting materia1．Ⅳ-(piperidin-4一y1)-4 一(trifluoromethy1)一[1，1 -bipheny1]-2一carboxamide hydmchloride(8) was prepared by the reaction of N—acylation and deprotection from 4 一(trifluoromethy1)一[1，1 一biphen— y1]-2一carboxylic acid and tert-butyl 4-aminopiperidine-1一carboxylate．Lomitapide mesylate in the O— verall yield of 36．4％ was synthesized by reaction of mesylate with Lomitapide which was obtained by