第4章-2细胞质膜功能-通讯与信号.pptVIP

在信号传递中，必有正、负两种相辅相成的反馈机制来调控其传递！！ ●激活型 由激活型的信号作用于激活型的受体，经激活型的G蛋白去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应。 ●抑制型 通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体，经抑制型的G蛋白去抑制腺苷酸环化酶的活性。 2）激活型和抑制型cAMP系统 激活型、抑制型系统组成 激活型 抑制型 受体 激活型受体(Rs) （接受肾上腺素等） 抑制型受体(Ri) （接受胰高血糖素等） G-蛋白 激活型的G-蛋白（Gs） 抑制型G-蛋白(Gi) 靶蛋白 腺苷酸环化酶 （C） 激活型与抑制型受体进行信号转导的效应 s s i i 3）G-蛋白 三聚体GTP结合调节蛋白。 ◆组成: 一般由三个亚基组成,分别叫α、β、γ, β、γ两亚基通常紧密结合在一起, 只有在蛋白构象改变时才分开。 ◆功能位点: α亚基具有五个功能位点：①GTP或GDP结合位点； ②GTPase活性位点； ③腺苷酸环化酶结合位点；④受体结合位点；⑤细胞毒素结合位点（霍乱和百日咳毒素）。 4）Gs偶联受体激活腺苷酸环化酶的模型 cAMP信号通路效应 ATP cAMP Mg2+ ，or Mn2+ 腺苷酸环化酶 激活靶酶 蛋白激酶A （Protein kinase A，PKA） 级联反应 信号的解除： 环腺苷酸磷酸二酯酶 5’-AMP 蛋白激酶A的激活 调节亚基 催化亚基 蛋白激酶A的作用 被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用: ?PKA 使其靶酶磷酸化：丝氨酸、苏氨酸残基 ?直接激活特定的转录调控因子 （ cAMP response element binding protein, or CREB）。 cAMP及其信号放大 胰高血糖素 肾上腺素 糖原 总结：cAMP信号途径的反应链？ * Gs型cAMP的调节通路：1）静止状态，激素不与受体结合，Gs的α、 βγ亚基呈结合状态，Gα与GDP结合，腺苷酸环化酶没有活性。2）激素和受体Rs结合，使受体构象改变，露出与Gs α亚基结合部位，于是激素受体复合物与Gs的α亚基结合。3）与α亚基结合的GDP被GTP取代，Gs的βγ亚基与α亚基解离，α亚基暴露出与腺苷酸环化酶的结合位点。4）配体与受体解离使α亚基结合并活化腺苷酸环化酶，将ATP转化成cAMP。5）而Gα. GTP具GTP酶活性，水解GTP成GDP，导致Gα和腺苷酸环化酶互相分离，终止腺苷酸环化酶的活化作用，α、βγ亚基重新结合，受体恢复原状态。6）cAMP活化蛋白激酶A（PKA），当4个cAMP与2个PKA调节亚基结合时，改变其构象，使催化亚基解离下来，催化亚基将ATP末端磷酸转移到底物Pr上，使底物Pr磷酸化，活性升高或降低，进而引起细胞应答。 * 5）细菌毒素对G蛋白的修饰作用 霍乱的症状： 霍乱毒素是由霍乱杆菌产生的肽，由二种类型肽链组成，其中一种是酶，它可以穿过cell表面进入细胞质，催化cell内的NAD＋的ADP核糖基共价添加到Gs的α亚基的某些位点上，这种α亚基的不可逆修饰，使α亚基与GTP结合但丧失了GTP酶的活性，与α亚基结合的GTP不能水解成GDP，使GTP永远结合在Gs的α亚基上，使α亚基处于持续活化状态，因而腺苷酸环化酶不可逆地永久活化，使细胞质中的CAMP增加100倍以上，CAMP的增加导致膜蛋白让大量水分通透进入肠腔。 霍乱毒素和百日咳毒素 * ?细菌毒素对G蛋白的修饰作用 百日咳毒素催化Gi的α亚基ADP核糖基化，降低了GTP与Gi的α亚基的结合，使Gi的α亚基不能活化，阻断了Ri受体引起的对腺苷酸环化酶的抑制作用。 （2）磷脂酰肌醇信号通路 G蛋白偶联受体系统的一种。该通路也称IP3、DG、Ca2+信号通路,或称为PKC(Protein kinase C)系统。 1）组成成分： ◆ 信号受体(Receptor)：接受的信号分子有各种激素、神经递质类和一些局部介质。 ◆ G-蛋白 ◆ 效应物：磷脂酶 C （PLC） 2）磷脂酰肌醇信号通路效应 G-蛋白 激活磷酯酶C(PLC) PIP2 IP3 DG 受体 磷脂酰肌醇信号通路效应 IP3→ 胞内Ca2+浓度升高→ Ca2+结合蛋白(CaM) DG → 激活PKC→ 蛋白磷酸化 或促Na+/H+交换使胞内pH? 内源Ca2+库 （内质网中的Ca2+ ） 细胞反应 磷脂肌醇信号途径 3）蛋白激酶C的激活 ◆ 受CaM调节的酶: 腺苷酸环化酶 鸟苷酸环化酶 钙调蛋白激酶 Ca2+-ATP酶 …… ◆ PIP2水解释放出的DG是水不溶的(非极性的)，一直停留在质膜上。 ◆ 一旦IP3动员释放了Ca2+, DG在 Ca2+和磷脂酰