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浅谈多肽药物的二次开发1 Lijun Wei voyager88@163.com 多肽药物是一个庞大的家族，也是比较有前景的发展方向之一。全球范围内，多肽药 物具有200 多亿美元的销售市场，并且预计在2018 年会突破250 亿美元。近年来，人们对 多肽药物的开发已经延伸多个疾病治疗领域，包括抗感染、抗肿瘤、生理调节、疼痛、心衰、 骨质疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多数多肽药物都具有直接口服无效、生物半衰期短、 治疗周期长的特点，因此以改善患者顺应性为目的，对现有多肽药物进行二次开发也是一件 非常有意义的事。目前国外对多肽药物的改良的思路一是注射产品长效化，如制备多肽脂质 体、多肽微球、聚乙二醇修饰、融合蛋白或皮下植入，二是绕过注射，口服给药、透皮给药 和吸入给药等等。 PLGA 微球PLGA 微球是最理想的缓释注射剂载体，可实现长达数天至数月的持续释放， PLGA 微球也是多肽药物二次开发的最佳手段之一，目前已经有多个产品上市，包括艾塞那 肽微球、奥曲肽微球、帕瑞肽微球、亮丙瑞林微球和曲普瑞林微球，这些产品的市场效应已 经不亚于新分子实体。笔者在此推荐Alkermers 的Medisorb 技术，其代表产品是纳曲酮、利 培酮和艾塞那肽。Medisorb 是一种乳化法制备微球的技术，可根据包载药物的不同，改变乳 化工艺。Medisorb 技术也是非常值得引进和仿制的技术，毕竟我国的多肽药物市场庞大，一 旦成功仿制或者技术引进，不仅可对多个多肽产品进行技术升级，还可以对一些精神病药品， 如利培酮、帕利哌酮、纳曲酮等，进行升级。此外，PLGA 微球产业化难度比脂质体更小， 使用 PLGA 微球包载技术对现有的注射剂产品进行制剂创新，也将会是未来 10 年我国医药 研发的主要方向之一。 植入剂植入剂方面，最具代表性的药物当属阿斯利康的戈舍瑞林、Endo 的组氨瑞林以 及ALZA 的亮丙瑞林和赛诺菲的布舍瑞林，戈舍瑞林是一种PLGA 的植入棒，植入后最长可 维持12 周，而Endo 的组氨瑞林的植入剂，使用的是体内相容的高分子控制释药库，植入后 可维持一年。相较PLGA 微球，植入剂可以达到更长时间的持续释放，但植入剂也存在自己 的劣势 -- 有些产品需要定时取出。植入剂不仅是多肽药物二次开发的一个重要方向，还是 一种非常有潜力的长效载药系统，其可以对一些小剂量、短半衰期，长治疗周期的药物进行 制剂改良。2015 年几个植入剂的主力产品销售总额已近30 亿美元，但是国内厂家布局较少， 值得推荐。一旦植入技术被成功仿制或引进，不但可对多个多肽药物技术升级，还可以对性 激素类产品进行升级，如雌二醇、睾酮。 呼吸道给药系统包括鼻腔给药和吸入给药，呼吸道给药系统的优势在于无消化酶和胃 酸破坏，无肝首过效应。鼻腔给药的多肽药物如布舍瑞林和去氨加压素，吸入给药的多肽如 胰高血糖素和降钙素。相比注射给药，鼻腔和吸入给药可以提高患者的顺应性，相比口服给 药，其起效更快、生物利用度更高，所以多肽药物的呼吸道给药也是一个值得关注的方向。 2 多肽脂质体 国外已经有米伐木肽 （Mepact®）、谷胱甘肽脂质体 问世，脂质体流感疫苗 也已经开发成功(Inflexal® V，Switzerland 1997)，说明多肽药物的脂质体开发靠谱。笔者在此 推荐Pacira 的DepoFoam 技术，根据Pacira 官方的介绍，DepoFoam 技术可载入多肽、蛋白 和小分子药物，实现 1-30 天的缓慢释放药物。尽管尚无使用 DepoFoam 技术的多肽药物上 1 本文为观点性文章，读者应用辩证的思维，结合自己的特点理性阅读 2 谷胱甘肽脂质体为保健品 市，但布比卡因脂质体的成功说明DepoFoam 技术是非常有潜力的缓释注射技术。一旦该技 术被成功仿制或引进，不但可以用在多肽上，还可以用于诸多抗癌药、止痛药的研究与开发。 PEG 修饰 将PEG 连接在蛋白质或多肽的表面上，不但可以增加药物的亲水性，而且可 以减少肾脏对药物的滤过作用，同时还能掩盖酶位点，降低生物降解速率，以达到长循环的 作用。PEG 修饰技术在高分子领域已经使用多年，最典型的是PEG 修饰干扰素、PEG 修饰非 格司亭、PEG 修饰促红细胞生成素等，PEG 修饰多肽方面，上市的案例是辉瑞的Som