自噬在缺氧应激中的保护作用及其调控机制.pdf

医学研究杂志 2017年2月 第46卷 第2期 ·特别关注 · 自噬在缺氧应激 中的保护作用及其调控机制 徐 倩 哈小琴 摘 要 自噬作为机体重要 的分解代谢过程 ，参与机体的多种应激反应如缺氧应激 。在缺氧状态下 ，机体可通过多条通路 调控 自噬的发生 ，避免细胞的氧化损伤。在对 自噬做简单的介绍后 ，本文将针对机体缺氧应激时多条信号通路对 自噬的分子调 控机制做一综述 ，最后 ，以肠缺氧为例 ，说 明自噬在机体缺氧应激损伤 中保护作用 。 关键词 自噬 缺氧应激 调控机制 肠缺氧 中图分类号 R3 文献标识码 A DOI 10．11969／j．issn．1673．548X．2017．02．003 自噬是真核生物进化中的一种保守机制 ，主要通 噬、微 自噬和分子伴侣介导的 自噬(chaperonemedia． 过降解受损 的细胞器及长寿蛋 白等维持细胞 的 自 tedautophagy，CMA)。巨 自噬 即通常所指 的一种 自 稳… 。它是一种高度敏感机制 ，多种应激条件均可 噬 ，通过特征性双层膜结构的自噬小体与溶酶体的融 诱导 自噬的发生 ，如营养匮乏、缺氧、线粒体损伤和病 合形成 自噬溶酶体降解其包含物 ；微 自噬是指通过溶 原体感染等 ’。缺氧是机体在运动、生长和肿瘤等 酶体膜的 自陷或突出直接降解细胞质相关结构 ；CMA 生理和病理状态下较为常见 的一种应激环境 ，机体的 具有高度选择性 ，主要降解被热休克蛋 白7O及其他 抗过氧化物系统可直接降解生理水平的活性氧 (re． 分子伴侣分子所识别并可直接转运至溶酶体膜表面 activeoxygenspecies，ROS)，避免细胞的氧化损伤 。 的蛋 白质 。此外 ，根据所选择的待降解物不 同，自 但长期严重的缺氧应激反应则可引起机体多系统功 噬还可分为选择性和非选择性 自噬。本文主要讨论 能障碍如呼吸系统障碍 、循环系统疾病和消化系统功 非选择性巨 自噬及选择性的线粒体 自噬在缺氧应激 能障碍等。最近的研究发现，无论是急慢性缺氧 ，细 中的保护作用及其调控机制。 胞 内均可检测到 ULK1(与 ATG1同源)的转录，证实 2．自噬形成的分子机制 ：自噬最主要的特征是双 了缺氧可诱导相关 的自噬活动，并可促进细胞在应激 层膜结构的 自噬小体的形成 ，自噬小体的形成主要包 状态下的存活 -7]。 自噬对机体缺氧应激损伤 的保 括诱导、成核 、延伸和完成4个步骤 。在正常条件下， 护作用主要有两种方式 ：①直接或降解受损线粒体间 雷帕霉素靶蛋 白复合物 1(mammaliantargetofrapam． 接清除ROS，避免细胞的氧化损伤 ；②清除其他氧 ycincomplex1，mTORC1)与 ULK1／2复合物 (ULK1／ 化受损 的细胞器或蛋 白质维持细胞 内的 自稳 。 2一ATG13一FIP200一ATG101)结合并磷酸化 ATG13 值得注意的是 ，自噬的发生有利于入侵病毒在体 内的 和ULK1／2，抑制 了ULK1／2激酶 的激活。但应激条 增殖与扩散 ，过强 的 自噬还可诱导细胞 的 自噬性死 件 (如缺氧)可直接或间接地激活 ULK1／2复合物 ，具 亡 ¨ 。因此 ，深入 了解缺氧对 自噬的调节机制 ，维持 有活性 的 ULK1／2复合物可募集复合物 Beclin1一 机体适 当的自噬水平 ，对缺氧相关疾病 的预防、治疗 Vps34一ATG14及其他蛋 白向 自噬泡 的转移 ，促进了 及预后具有重要意义。 初始 自噬泡的形成 ；多种细胞器如线粒体 、内质网等 二、自 噬 均可为 自噬泡生长增殖的膜来源。成核后的