药剂学课件19生物技术药物制剂.pptVIP

第一节 概述 生物技术（Biotechnology）是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 基因工程又称遗传工程----经体外非同源DNA重组使基因转移到宿主细胞中，使后者获得纯品。 细胞工程----细胞融合技术亦称细胞杂交技术（hybridization techniques)是生产单克隆抗体一类试剂或药物的主要手段。 酶工程----将水溶性的固相酶在酶促反应中以固相状态作为底物，产生纯酶。 生物技术药物 采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品；采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。 如：重组人生长激素、白介素-2、干扰素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子 等。 生物技术药物的特点 化学性质不稳定，极易变质; 口服难吸收，需注射给药，生物t1/2较短; 长期注射易造成患者心理和生理的痛苦; 多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。 生物技术药物的研究概况 1982年第一个重组药物：人工胰岛素 第一代重组药物是一级结构与天然产物完全一致的药物(替代治疗剂)； 第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的自然界不存在的新的重组药物。 21世纪新技术革命浪潮的主要内容: 生物技术，微电子，新材料，新能源，海洋工程和空间技术等。 在新技术革命中，生物技术又是各国优先发展的领域。由于基因工程，细胞融合，酶工程，结构修饰等现代生物技术的渗入，使医药产品的发展进入了一个新的时期。 生物技术药物的结构特点与理化性质 一、蛋白质的结构特点 (一)蛋白质的组成和一般结构 蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的多肽链。 肽键---连接氨基酸之间的键(酰胺键)，是蛋白质中氨基酸之间连接最基本的共价键。 蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构 二、蛋白质的理化性质 (一)蛋白质的一般理化性质 1、旋光性 通常是右旋 2、 紫外吸收 苯核在紫外280nm有最大吸收,氨基酸在紫外230nm显示强吸收。 3、蛋白质两性本质与电学性质 (二)蛋白质的不稳定性 1、由于共价键破坏引起不稳定性 水解、氧化、消旋化和二硫键的断裂与交换。有时几种反应同时进行。 2、由非共价键引起不稳定性 引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型: 聚集, 宏观沉淀，表面吸附与蛋白质变性。 非共价的静电力，氢键，疏水区的相互作用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH而发生改变。 蛋白质类药物的一般处方组成 液体剂型中蛋白质类药物的稳定性 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 改造其结构 如改变蛋白质一级序列或取代反应官能团和化学修饰蛋白质的方法。 加入适宜辅料 蛋白质类药物的稳定剂 1. 缓冲液 2. 表面活性剂 3. 糖和多元醇 4. 盐类 5. 聚乙二醇类 6. 大分子化合物 7. 组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸的盐酸盐 8. 金属离子 液体蛋白质类制剂处方组成 活性组分 增溶剂 抗吸附和抗聚集剂 缓冲液 防腐剂（多剂量） 抗氧剂 等渗调节剂 剂型载体材料 固体状态蛋白质类药物的稳定性与工艺 冷冻干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥蛋白质药物制剂 新型注射(植入)给药系统 ?蛋白质药物的血浆t1/2则需改变其药动学性质: 1)对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理清除 2)通过控制蛋白质药物入血的释放速度 目前的研究: 控释微球制剂 脉冲式给药系统。 非注射给药系统 蛋白质类药物非注射给药系统存在的问题: 药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解， 生物利用度很低。 (一)鼻腔给药系统 在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。 鼻腔给药的剂型 ?滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、凝胶剂、微球、 微粒和纳米粒、脂质体、乳剂等. 鼻腔给药的特点 生物利用度高; 使用方便，患者顺应性好; 吸收迅速、起效快。 鼻腔解剖生理学特点: 鼻腔长度约12～15cm，容积约15ml; 鼻粘膜的总表面积约为150cm2 ; 鼻粘膜表面有大量纤毛，以1000次/min左右的速度向后摆动; 鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布丰富; 鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少， 鼻粘膜吸收促进剂： 良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。 常用的鼻粘膜吸收促进剂： 胆盐如牛磺胆酸盐