药理学g07-2第二节 抗代谢药物.pptVIP

第二节　抗代谢药物　 Antimetabolic Agents　 抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。分哪三类,各举一药名。 抗代谢药物的定义 ....抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 ..抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 ..导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 抗代谢药物vs 烷化剂 ..抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡 ..与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物 抗代谢药物简介 ..在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 –40%左右 ..未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 ..由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 临床应用 ..抗瘤谱较窄 –相对于烷化剂 ..用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效 ..作用点各异，交叉耐药性相对较少 抗代谢物的结构特点 ..结构与代谢物很相似 –将代谢物的结构作细微的改变而得 –利用生物电子等排原理 ..以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 ..嘧啶拮抗物 ..嘌呤拮抗物 ..叶酸拮抗物 嘧啶拮抗物氟尿嘧啶　 ..Fluorouracil，5-FU 生物电子等排代换 传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子” 在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状（包括键角，杂化度） 构象、电子分布 脂水分配系数、pKa 化学反应活性和氢键形成能力等等 添加氢5-FU ..5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 ..（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-yrimidinedione） 定位氢Indometacin -2H- 置于环系前，表示环上饱和元素的位置 还可指示主要功能基 定位氢Indometacin 1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸 结构特点 ..尿嘧啶衍生物 –尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 ..由电子等排概念 –以卤原子代替氢原子 –以5-FU抗肿瘤作用最好 合成 稳定性 ..在空气及水溶液中都非常稳定 .亚硫酸钠水溶液中较不稳定(先加成后消除) 在强碱条件下开环 作用机理 ..胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 –氟化物的体积与原化合物几乎相等 –C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 –分子水平代替正常代谢物 抗瘤谱 ..显效 –绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 ..有效 –结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 ..治疗实体肿瘤的首选药物 不良反应 ..毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 Fluorouracil的前药 .. 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低 卡莫氟Fluorouracil的前药 盐酸阿糖胞苷 胞嘧啶cytosine衍生物 临床用于急性粒细胞白血病。 单项选择题 7-6 阿糖胞苷的化学结构为DA B C D E 嘌呤及其衍生物 嘌呤是咪唑环和嘧啶环稠合而成的稠杂环。 嘌呤环共有四个氮原子，环的编号比较特殊，它有两种互变异构体，常用标氢法区别。 嘌呤本身在自然界并不存在，但它的衍生物分布广，而且重要，如腺嘌呤、鸟嘌呤等都是核酸的组成成分。 腺嘌呤（A） ?鸟嘌呤（G） （6-氨基嘌呤）　 （2-氨基-6-羟基嘌呤） 次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鸟嘌呤在体内的代谢产物，存在于哺乳动物的尿和血中。 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 （6-氧嘌呤） （ 2,6-二氧嘌呤）（2,6,8-三氧嘌呤） 巯嘌呤　 ..Mercaptopurine，6-MP 6-嘌呤巯醇一水合物 ..Purine-6-thio lmonohydrate 嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤和鸟嘌呤 –是DNA和RNA的重要组分 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 腺嘌呤（A）?鸟嘌呤（G） 合成 作用机理 ..巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸 ..抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸 ..还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成 应用 ..用于各种急性白血病的治疗 ..对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 溶癌呤 ..SulfomercapineSodium ..增加6-MP药物的水溶性，和选择性 –因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合