头孢托仑酯合成路线图解.pdfVIP

280 WorldNotesonAntibiotics，2009 Vo1．30，No．6 ， 头孢托仑酯合成路线图解 陈林，石克金，李江红 (中国医药集团四川抗菌素工业研究所，成都610052) GraphicalSyntheticRoutesofCefditorenPivoxil CHENLin，SHIKejin，LiJiang-hong (SichuanIndustrialInstituteofAntibiotics，ChinaNationalPharmaceuticalGroupCorporation，Chengdu610052，China) 中图分类号：R978．11 文献标识码：A 文章编号：1001—8751(2009)06．0280．04 头孢托仑fl~(CefditorenPivoxil，1)1994年 由日 酯、亚磷酸酯、嘿唑酯等)在碱化剂作用下缩合反应 本明治制果公司开发，用于治疗革兰阳性菌及革兰 得2，再得1[，， 。 阴性菌引起的感染，对多种细菌都显示出很强的抗菌 1．523以PC1、吡啶、CHOH脱去苯乙酰基(或 ：23 效力。由于头孢托仑酯抗菌谱广，因而广泛应用于临 溶=J=NaHCO，水溶液，用青霉素酰化酶Pen—G脱去苯 床。本文对1的合成方法进行了归纳总结。 乙酰基)得2O，再按 1．4法得2，得l1【】，。 1 1的合成 (见图1) 1．634g接JR=一SOCN(CH)，]或在DCC(R=OH时)作 1．121与NaI、TPP(三苯基磷)搅拌反应 ，再加入 用下与20反应得到35，35再与硫脲发生闭环反应合 NaOH水溶液处理 。分离有机相 ，和3发生Wittig反 成噻唑环而得到2，得1[51 。 应得22。苯酚溶解22，搅拌脱去2一位保护基对 甲氧 1．731(即：头孢噻肟酸)用TMSC(三 甲基氯硅烷)及 苄基，再mNaHCO水溶液提取，酸化后析出，即得 HMDS(六 甲基二硅胺)硅烷化 ，再用TMSI碘代得 23。23溶于DMF，加入K，CO，再与特戊酸碘 甲酯 32。32与PPh，、NaI、碱作用得叶立德33。33与3进 反应，得24。用PC1、吡啶、甲醇脱去24的7一位保护 行Wittig反应，并脱去保护基，得2，再得1[31。 基苯 乙酰基，得25。25与36[即 2一(2一三苯 甲基氨基2一 2 中间体3的合成 (见图2) 噻唑基)一2一甲氧亚胺乙酸】在吡啶和P．OCI的作用下缩 2．1 丙酮和硫脲在碘的作用下 ，加热回流，闭环而 合反应，柱层析分离得到26。26用CFCOOH脱去三 得4。POC1／DMF作用于4在其5一位引入 甲酰基得到 苯基 甲基(Tri)得到1【，，， 。 5。浓硫酸作用于5，与NaNO，进行重氮化反应 ，再 1．221用PC1、吡啶、甲醇脱去7一位保护基苯 乙酰基 用次磷酸钠处理，最终脱去氨基得到3t】。 得27。27在DCC或吡啶和POC1的作用下与36进行 2．26在引发剂AIBN的作用下，与NBS发生选择性溴 酰化反应得到29。29与NaI、TPP搅拌反应，再加入 代反应得N7。7与cH，N反应成盐得8，8加热水解 NaOH水溶液处理，和3发生Wittig反应得3O，3O脱除 得3t 。 保护基得2。2(或其钠盐、钾盐)与特戊酸碘 甲酯进行 2．3 9m氢化铝锂还原(10mNaBH ／A1C1还原)得ll。 酯化反应得1l【