g095第五节抗病毒药物.pptVIP

第五节　抗病毒药物　 Antiviral Agents 9-58、为何在化学治疗药物中，对细菌及真菌的药物研究领先于对病毒药物的研究，如何进一步提高抗病毒药物研究的速度.举出两例抗病毒药物 病毒 ..病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 ..利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖， –病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内， ..被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病 由病毒引起的疾病 流感、麻疹、水痘、流行性腮腺炎。脊髓灰质炎、病毒性肝炎、狂犬病、流行性出血热、疱疹病毒、艾滋病、埃博拉病毒疾病等 这是T淋巴细胞中的爱滋病毒 爱滋病毒 SARS病毒 肝炎病毒 乙型肝炎病毒 狂犬病毒 理想的抗病毒药物 ..能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢 –至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 ..许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性 研究抗病毒药物的困难 ..因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制 ..某些病毒又极易变异 现状 ..抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及抗真菌药物的快 ..目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物， ..但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有新的发展 分类 三环胺类（金刚烷胺） 核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） 其它类（膦甲酸钠） 盐酸金刚烷胺 Amantadine Hydrochloride 结构和化学名 三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐 （Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine hydrochloride） 作用 ..对称的三环状胺 –可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 –也可以抑制病毒早期复制 –阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 抗菌谱 ..有效预防和治疗所有A型流感毒株 ..对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性 –在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用 临床应用 ..在48小时内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 ..而对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效 代谢 ..口服吸收好 ..可通过血脑屏障 ..T1/215-20小时 ..尚无Amantadine的代谢产物的报导 三氮唑核苷　 ..Ribavirin 利巴韦林 1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺 在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 临床应用 ..广谱抗病毒药 ..用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 ..也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 ..静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 ..对流行性出血热有效 作用机制 ..体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA。 ..也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现艾滋病前期临床症状 Ribavirin的构效关系 Ribavirin的合成 齐多夫定　Zidovudine Zidovudine的合成 阿昔洛韦 Acyclovir 阿昔洛韦 Acyclovir 又名：无环鸟苷 为抗病毒首选药物 治疗病毒性乙型肝炎，对血清病毒学指标有一定的抑制作用。 与α－干扰素合用，协同作用显著。 Acyclovir的作用机制 三个阶段：①在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。②Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。③在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快。 Acyclovir 的代谢 Acyclovir的合成 开环的核苷类抗病毒药物 更昔洛韦 (Ganciclovir) 喷昔洛韦 (Penciclovir) 为Ganciclovir的结构类似物，它对疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒都有较好的抑制作用。该药与Acyclovir一样抑制病毒DNA合成，且只有在细胞内代谢成鸟苷三磷酸后才具有生物活性。 法昔洛韦 (Famciclovir) 西多洛韦 (Cidofovir) 开环核苷酸类似物，能抑制病毒DNA聚合酶，对人 CMV－Cytomegalovirus（巨细胞病毒）有很强的抑制作用。 万乃洛韦 ( Valacyclovir ) 系Acyclovir的L—缬氨酸酯，是一种前体药物，能迅速地被代谢为具有抗疱疹病毒活性的Acyclovir