第03章外源化学物在体内的生物转运和生物转化.ppt

* 2．肽酶 在血液和组织中有许多肽酶(peptidase)可水解肽类。例如，氨基肽酶和羧基肽酶，分别在N-末端和C-末端水解氨基酸，而内肽酶则在肽内部特定部位裂解肽类，如胰蛋白酶水解肽类C-末端的精氨酸残基或者赖氨酸残基。肽酶可裂解邻近氨基酸之间的酰胺键，因此其功能是酰胺酶。 * 3．环氧水化酶 环氧水化酶(epoxide hydrodase，EH)催化由环氧化物与水的反式加成物，其水合产物是具有反式构型的邻位二醇。 环氧水化酶是肝脏微粒体中可诱导的酶类之一，几种细胞色素P-450诱导剂均可诱导环氧水化酶的活性。在哺乳动物，环氧水化酶有五种形式：微粒体环氧水化酶(mEH)、可溶性环氧水化酶(sHE)、胆固醇环氧水化酶、LTA4水解酶及hepoxilin水解酶，后三种酶似乎仅仅水解内源性氧环化酶。mEH与sEH在氨基酸序列上完全不同，故在免疫化学方面，亦是完全不同的蛋白质。虽然两种酶可以水解广谱化合物，但它们有自己的底物特异性。 * Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation) 又称为结合作用(conjugation)。Ⅱ相反应中，毒物原有的功能基因或由I相反应引入(暴露)的功能基因与内源性辅因子反应。除了甲基化和乙酰化结合反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活结合则是与活化的毒物反应。 三、Ⅱ相反应 * 结合反应的类型： 葡糖醛酸结合 硫酸结合 乙酰化作用 甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)结合 氨基酸结合 结合酶： UDP-葡糖醛酸转移酶 磺酸转移酶 乙酰基转移酶 甲基转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 酰基转移酶 * (一)葡糖醛酸结合 葡糖醛酸结合(glucuronidation)是Ⅱ相反应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucurony]transferase，UDPGT)催化对毒物的代谢(解毒和活化)具有重要的作用。 葡糖醛酸结合反应中葡萄糖醛酸供体是来自胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(ufidine diphos- ophate glucuric acid，UDPGA)。外源性底物包括羟基、羧基、胺基和巯基毒物。UDPGT催化的结合反应中，UDPGA的葡糖醛酸部分C-1碳原子被活化受到底物中O、N、S或C原子的亲核攻击，形成有β构型的糖苷酸结合物,并释出UDP。葡糖苷酸结合物是高度水溶性，易于从尿和胆汁排泄。 * 胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物的解毒。临床上，用葡萄糖醛酸类制剂(如肝泰乐)治疗肝病，其原理即增强肝脏的生物转化功能。 * (二)硫酸结合 硫酸结合(sulfate conjugation)反应的供体是3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)在磺基转移酶(sulfotransferase)作用下，生成硫酸酯： 此反应从PAPS转移-SO3-(不是-S04-)至毒物。结合反应涉及亲核性氧或氮原子攻击 PAPS分子中的亲电性硫原子，磷硫脂链断裂。磺基转移酶不被典型的诱导剂巴比妥（PB）和3-甲基胆蒽（3-MC）所诱导。 * 由于PAPS的前体自由半胱氨酸浓度有限，细胞PAPS浓度(～75 μmol/L)显著低于UDPGA(～350μmol/L)和GSH(～0 m mol/L)。硫酸结合与葡糖醛酸结合的底物功能基团相似，对于酚类，硫酸结合亲和力高、代谢容量低，而葡糖醛酸结合亲和力低、代谢容量高。因此同一种毒物与硫酸和葡糖醛酸结合的相对量取决于染毒剂量。在低剂量时主要的代谢产物为硫酸结合物，剂量增加则与葡糖醛酸结合的比例增加。外源外学物的硫酸结合物主要经尿排泄，少部分从胆汁排泄。毒物与硫酸结合后尿中有机硫酸酯与无机硫酸盐比值明显增加，可以用作一些毒物的接触指标。 * 硫酸转移酶 类固醇、酚或芳香族胺类 硫酸酯 * (三)乙酰化作用 乙酰化作用(acetylation)涉及酶催化或非酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物。这些酶分布在很多器官，但肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯胺和肼的伯胺基乙酰化作用是这些毒物的主要生物转化途径。 人类的乙酰化也有多态性，根据对异烟肼乙酰结合反应的速度，将人群分为快乙酰化型和慢乙酰化型。 * 乙酰基供体：乙酰CoA 乙酰基转移酶 芳香族胺类化合物 乙酰化衍生物 * (四)氨基酸结合 与氨基酸结合(amino acid conjugation)有两类毒