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手性化合物的拆分技术研究进展
摘要
本文综述了分离外消旋体的几种主要拆分方法的优缺点及其应用情况。分别有:化学拆分法、膜拆分法、色谱拆分法以及毛细管电泳拆分法。
关键词:手性物拆分外消旋体
Technical rogress of Chiral Separation
Abstract
This article reviews separation methods of chiral which include chemical,membranous,chromatographic and electrophoretic methods.
Key words:chiral compounds;chiral separation;raceme
目前获得手性物的主要方法还是通过拆分外消旋体。早期的拆分方法主要有机械拆分,结晶拆分以及手性溶剂结晶拆分。这三种方法都是利用外消旋混合物的两种对应体结晶性能不一样的特点进行分离。已经有较成熟工业应用,但一次性收率较差,在此不做赘述还是本文综述了今年来手性拆分方法中使用较多的化学拆分法、膜拆分、色谱拆分以及毛细管电泳拆分四种拆分技术。
1.1生成非对映体拆分
此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体,从而利用生成物的不同物理性质(溶解度、蒸汽压、结晶速率等)将其分离,再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。
还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分,所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。
1998年Hulsho F L A等人[2]就使用一定量的(S,S)酒石酸衍生物的拆分剂家族拆分3-(1,4-亚乙基哌啶基)苯甲酸酯和3,4-二笨基四氢吡咯,经过一定处理后,两种対映体的纯度(ee值)分别达到了99%和98%。
如果拆分剂不能和対映体反应,就可以利用拆分剂的空穴与两种対映体之间形成氢键或者范德华力能力的不同,将一种対映体优先包裹以达到分离的目的。包合拆分使拆分变得更加简单有效。如果拆分剂能与一个対映体形成稳定的超分子配合物从而达到分离提纯的目的,我们就称这种分离技术为包结拆分。
2000年邓金根等人[3]就用双羟基化合物联二酚作为拆分剂通过包结拆分分离提纯了抗溃疡药兰索拉,经过处理后ee值为65.1%。
1.2动力学拆分
利用两个対映体和手性试剂发生反应的速度不一样,在混合物中添加不足量的手性试剂。一个対映体与手性试剂结合,从而得到纯的反应慢的対映体。可以分为经典动力学拆分和动态动力学拆分,动态动力学拆分是指将经典动力学拆分和底物消旋化相结合的拆分方法,理论产率可以达到100%。底物消旋化分为化学消旋化和酶消旋化,由于酶消旋化具有操作条件温和、产率高、副反应少等优点而具有广泛的工业应用价值[4]。
Paterson I等人[5]利用该方法,以离子液体[BM M][PF6]为溶剂,使用念珠菌属南极洲脂酶B拆分洛曲非班(一种非肽类糖蛋白拮抗剂)的一个重要中间体——SB-235349(21),最后的ee值达99.5%以上。
2膜拆分
2.1液膜拆分
将具有手性识别功能的物质溶解在溶剂中制备液膜,利用内外向间推动力(浓度差、pH差等)使待分离物中的某种物质得到富集。液膜分离方法又分为本体液膜、乳化液膜、支撑液膜3种类型。
本体液膜传质面积较小,相对其他两种液膜传质速率低,溶剂用量大,不易应用到工业中。
乳化液膜ELM,传质速度较大,传质过程较稳定,但是体系较复杂适用范围有限,针对这两个问题,现在主要进行一下三方面的研究:乳化液膜流变性的改性、微乳化液膜微乳技术以及合成新型表面活性剂。乳化液膜不稳定、循环性差、难于连续操作而限制了其广泛使用。
此外还有支撑液膜SLM,相对前两者它能承受更大压力,更加稳定,所以是工业应用最多的一种膜分离技术。Maximini等人[6]用奎宁/奎纳啶为载体制备了可持续的SLM,对N-保护氨基酸衍生物外消旋体进行拆分,连续5次分离两种物质的纯度都能达到99%。
2.2固体膜拆分
此方法是基于対映体间亲和力的差异,利用推动力(浓度差、压力差、电势差)进行分离。根据膜是否具有选择性又分成了两类,但是不具有手性选择性的膜分离时还需要有辅助的手性选择环境。
该技术已近比较广泛地应用到工业生产中去,Nasanori等人[7]就使用该技术,以牛血清蛋白为手性选择剂,实现了L-和D-色氨酸的拆分,分离因子达到12。
3色谱拆分
3.1气相色谱拆分(GC)
气相色谱拆分法有操作简单、分离效率高、灵敏性高、分离效率高的优点。但是它需要样品能气化,这就要求被分离体系具有很好的热稳定性,这大大限制了GC的广泛应用。
3.2高效液相色谱拆分(HPLC)
高效液相色谱已经被广泛地使用到手性物的分离中,是处理药物、天然化学品、
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