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在类风湿关节炎发病机制中探究进展 　　[摘要] 类风湿关节炎是一种以关节滑膜慢性炎症、软骨和骨的破坏为主要表现的系统性自身免疫性疾病，其发病机制复杂，研究发现该疾病的发生、发展与IL-23/IL-17炎症轴有密切关系，本文将IL-23、IL-17及IL-23/IL-17炎症轴对类风湿关节炎发病机制的影响及与该轴相关的治疗药物予以综述，为开发针对该靶点治疗类风湿关节炎的药物提供新思路 [关键词] 类风湿关节炎；发病机制；IL-23/IL-17炎症轴；治疗药物 [中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）11（a）-0037-05 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的自身免疫性疾病，其病理表现为滑膜衬里细胞增生，大量炎性细胞浸润，微血管新生，血管翳的形成，进而造成关节软骨和骨组织的破坏，最终导致关节畸形，女性多发，发病率为男性的2～3倍[1]。RA发病情况下IL-23、IL-17作为促炎症的细胞因子，在关节中有较高表达。IL-23是由P19和P40亚单位以共价二硫键结合组成的异二聚体分子，作用于Th17细胞，由此产生IL-17。IL-17能大量募集和激活中性粒细胞，促使T细胞活化并对成纤维细胞、巨噬细胞和上皮细胞产生刺激，分泌IL-1、IL-6、TNF-α、金属蛋白酶等促炎症递质，从而诱发炎症[2]。在RA的发生、发展过程中，IL-23和IL-17在Th17细胞中形成一个新的炎症轴：IL-23/IL-17炎症轴。研究发现，IL-23/IL-17炎症轴在RA的发病机制中处于关键地位[3]，亦是研究RA发病机制的新通路，并有望成为新的治疗靶标。现就该轴及相关炎症因子在RA研究中的进展进行综述 1 IL-23/IL-17炎症轴的组成 IL-23是由活化的巨噬细胞及树突状细胞产生的炎症因子，为IL-12家族的一个成员，它由IL-23p19和IL-12/IL-23p40两个亚基组成。IL-23与其受体IL-23受体相互作用，激活下游JAK-STAT信号通路，促使Jak2、Tyk2信号分子磷酸化，并将信号转导与转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、STAT3、STAT4和STAT5磷酸化。IL-23还能诱导初始CD4+T细胞分化为高致病性的Th17细胞，有效提高Th17细胞的扩展能力，STAT3的激活促进了IL-17（A～F）的分泌，诱导前炎症因子IL-6、TNF-α和IL-1β[4-5]、趋化因子（CXCL-1、GCP-2和CXCL-8等）的生成[6]，形成了IL-23/IL-17炎症轴。研究表明，该轴在自身免疫性疾病的发病机制中占有重要地位，亦是研究RA发病机制的新通路[7] IL-23/IL-17炎症轴在RA中包含核因子-κB激活剂1（nuclear factor kappa B activator 1，NF-κB ACT1）和肿瘤坏死因子受体超家族成员13C[8]。B细胞激活因子（B cell activating factor，BAFF）主要来源于基质细胞和骨髓细胞，它能通过BAFF受体活化B细胞来激活ACT1，也可以刺激骨髓细胞产生IL-1β、IL-6和IL-23。另一方面，BAFF也能激活T细胞使IL-6R的表达增加[9]。由骨髓衍生的IL-1β、IL-6和IL-23会在刺激T细胞上结合特定的受体，诱导这些细胞分化或激活为Th17细胞。在已激活的T细胞上，IL-6R和IL-23R活化将触发STAT3磷酸化和孤儿，核受体（orphan nuclear receptor，RORC）表达。IL-17A、F可以通过ACT1和Th17细胞结合特定的受体，从而激活活化蛋白1（AP-1），NF-κB和转录因子增强子结合蛋白（C/EBP），这将使不同的趋化因子和细胞因子如趋化因子配体1（CXCL1）、CXCL2、CXCL8、CCL2、CCL7、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）表达增强 2 IL-23/IL-17炎症轴在RA发病过程中的生物学效应 2.1 IL-23/IL-17炎症轴对关节滑膜炎症的影响 Th17细胞是由初始T细胞（Th0细胞）在IL-6和TGF-β的刺激下分化而成的辅助性T细胞，通过分泌IL-17等炎性因子，在自身免疫性疾病的发展过程中起重要作用。Th17细胞需通过IL-23的作用才能产生IL-17、IL-22等促炎症因子，其中RORγt是其重要的转录因子，在该转录因子的作用下才能诱导编码IL-17、IL-22等细胞因子基因的表达[10]