DNA甲基化转移酶抑制剂.pptx

地西他滨:DNA甲基化转移酶（DNMT）抑制剂九江市第一人民医院总院血液科 近年来随着化学治疗及造血干细胞移植技术的不断发展，急性白血病患者的缓解率和生存得到显著提高。但需指出的是，仍有10%-30%的患者经过诱导治疗无法达到完全缓解（CR），或即使达到CR后仍有40%-50%的复发率。 最新研究证实，化疗耐药是多重、非遗传学遗传，是药物治疗过程中发生或积累的，所以可能通过表观遗传学修饰使其重新回到基线或非耐药状态，为地西他滨（DAC）克服化疗耐药的治疗作用，特别是其在复发难治性白血病中的应用奠定了理论基础。 表观遗传学的形成 经典遗传学认为，基因既是一个结构单位又是一个功能单位。基因结构的改变必将引起生物体表型的的改变。 但是，随着研究的不断深入，科研人员发现了一些无法用经典遗传学来解释的现象： 1、马、驴正反交的后代差别较大（马骡和驴骡）。 2、同卵双生的两个人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，其性格、健康等出现较大差异。 3、克隆动物未老先衰。 4、复杂疾病的发生等。 研究提示，在DNA之中或者之外存在更高的遗传信息，主要包括非编码RNA、DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑等。 表观遗传学定义：在不改变基因DNA序列的情况下，基因功能发生可遗传的遗传信息变化，并最终导致可遗传的表型变化，而且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递且具有可逆潜能。 表观遗传学，它决定了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息。 表观遗传学的研究热点 转录过程中的调控： 1. DNA 甲基化 (DNA methylation) 2. 组蛋白共价修饰 (histon modification) 3. 染色质重塑 (chromation remodeling) 4. 基因组印记(genomic imprinting) 5. RNA编辑 (RNA editing) 6.基因沉默 (Gene silencing )………… 转录后的调控： 1. 非编码RNA(Non-coding RNA) 2. 微小RNA(micro RNA) 3. 反义RNA 4. 核糖开关 5. ………… DNA甲基化 (DNA methylation) 定义：DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶（DNMT）的作用下，将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。 去甲基化治疗 去甲基化药物： 核苷类似物，磷酸化后能与DNA甲基化转移酶（DNMT）形成共价复合物，抑制其与DNA结合发挥转甲基活性，诱导DNA去甲基化。 如：地西他滨、阿扎胞苷、三氧化二砷（As2O3）等。 达珂:去甲基化机制 达珂通过磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合，减少细胞中DNMT浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗目的。 DAC抗白血病机制 1、降低DNMT活性； 2、激活抑癌基因表达； 3、促进白血病细胞分化； 4、促进细胞凋亡； 5、降低白血病细胞耐药基因的表达。 DAC剂量与甲基化变化相关 实验证明 低剂量地西他滨对甲基化水平改变为剂量依赖 剂量与疗效研究显示20mg/m2/day去甲基化效果最强 （DAC药物浓度） 达珂血药浓度与剂量及输注时间相关 。 达珂半衰期0.5h，无法达到剂量累计疗效 20mg/m2/day 1h静脉输注血药浓度显著大于其它给药方式 地西他滨用药剂量问题 常见问题： 剂量不足：15mg/m2 或 25mg/人 ×5d 每次给药剂量较标准剂量：减少5mg/m2或剂量甚至不足2/3 导致每次血药浓度显著不足。 总剂量与每次剂量均不足：总剂量为75mg/m2 或 125mg 为标准剂量的3/4或甚至不足2/3。 每次用药剂量不足导致血药浓度不足 去甲基化治疗总剂量不足 每次给药剂量超标：50mg/次 ×3d 治疗反应没有增高，毒性增加。 治疗有效率减低。 临床实验表明：20mg/m2/day血浆浓度相对其它给药方案治疗反应更高 谢谢