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新药开发的基本途径与方法 The Approach and Methods in Drug Research 一、新药研究概况 1.新药的定义 新的化学实体 New Chemical Entity，NCE 一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”—突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药——模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发——延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造 2.新药研究的现状 现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓 随着药物数量的增加 对治疗要求的提高 3.新药的研究方法 先导化合物的发现（Lead Generation） 为寻求新的先导化合物（Lead Compound） 类型衍化 先导化合物优化（Lead Optimization） 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计 二、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选 1、从天然资源得到先导 植物;微生物;动物 1.1 植物成份作先导 从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 1.11 结构优化 蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 1.2 微生物资源 环孢菌素A是由真菌产生的一种脂溶性环状多肽，在上世纪七十年代由瑞士科学家分离鉴定后被开发成免疫抑制剂(抑制T淋巴细胞功能)，广泛应用于控制异体器官移植手术后的排斥反应。 2、以现有的药物作为先导物 用药物的副作用开发新药 通过药物代谢研究得到先导物 以现有突破性药物作先导 2.1 用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用 2.1 用药物的副作用开发新药 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药 从磺胺的副作用得到新药 2.2 药物代谢研究得到先导物 体内代谢 可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化合物 2.2 药物代谢研究得到先导物 药物研究的先导物 选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大 甚至直接得到比原来药物更好的药物 2.2 活性代谢物作药物 抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快 2.3 以突破性药物作先导 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物 “Me-too”药物 特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展 “Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义 “Me-too” 研究要点 找到不受专利保护的相似的化学结构 有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物 3 用活性内源性物质作先导化合物 人体被化学信使所控制 （生理介质或神经递质） 体内存在一个非常复杂的信息交换系统 每个信使都具各特殊的功能 在其作用的特定部位被识别 合理药物设计 （Rational Drug Design） 根据对生理病理的了解来研究新药 针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物 H2受体拮抗剂----西咪替丁 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学 高通量筛选 组合化学 Combinational Chemistry 在1980s初，新药研究的思路 组合化学 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合 如氨基酸、核苷酸、单糖等， 得到大量具有结构多样性的特征分子 被称“非合理药物设计” （Irrational Drug Design） 其研究策略完全不同于合理药物设计 混分法的合成 化合物库的筛选 高通量筛选 High through put screening 做药物作用的靶标 酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型 灵敏度