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　　NFκB与肿瘤防治药物研究进展论文 【关键词】 NFκB；肿瘤防治；药物筛选 核转录因子κB (nuclear factorkappa B, NFκB)通过调控多种基因的表达,参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生与转移等多种生物进程1,2。在静息状态下，NFκB在胞浆内与其抑制因子IκBs结合形成复合物，处于非活化状态；当细胞受到各种细胞内外刺激因素的作用时，IκBs被IκB磷酸化激酶复合物（IKK）磷酸化后，与泛素蛋白结合，后经蛋白酶体降解，使得NFκB释放出来，并进一步转位到细胞核内.freelRNA合成，IκBα表达增多，可抑制NFκB的核转位。抑制26S等蛋白酶体的功能可以减少IκB的降解,从而阻止NFκB通路的激活。此外，抑制IκB磷酸化激酶（IKK）的形成及活性可以阻止下一步的IκB磷酸化，进而抑制NFκB的转位活化。针对IKKγ亚基(又被称为NEMO)的合成多肽可进入细胞阻止NEMO与IKK的结合,从而抑制NFκB的活化和靶基因的表达8。反义脱氧寡核苷酸（Antisense oligodeoxyribonucleotide,ASODN）或反义寡核苷酸通过碱基配对，选择性与构成NFκB成员的基因或mRNA结合，最终抑制NFκB成员的转录或翻译过程。 目前一些NFκB活性抑制剂已经被应用于临床肿瘤的化学治疗中。例如，三氧化二砷用于治疗慢性髓细胞性淋巴瘤，实验证实其具有抑制NFκB活性的功能。研究人员还在继续进行三氧化二砷临床实验，评价其治疗其他血液病和实体瘤的效果。沙利度胺（Thalidomide）是目前应用于临床的另一种NFκB抑制剂，它可能是通过抑制IκB激酶的活性来发挥抑制NFκB活性的作用。 蛋白酶体抑制剂Bortezomib (PS341) 已经完成临床试验并被美国食品药品管理局（FDA）批准作为治疗骨髓瘤的药物9，10。该药物不仅可单独用于治疗肿瘤；还能增强其他化疗药物的抗肿瘤活性，并且不增加化疗药物毒副作用。随着研究的不断深入，有望在不久的将来研究开发出更多、更有效、更特异的NFκB活性抑制剂，并应用于临床。 2 NFκB抑制剂与抗肿瘤药物之间的相互作用 实验发现NFκB高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药物及电离射线有较高耐受性，而抑制NFκB活性可明显增加其治疗敏感性并诱导细胞凋亡11。目前应用于临床的预防肿瘤的化合物大多数可以抑制NFκB活化，从而抑制NFκB介导的诸多与肿瘤发生相关基因的转录，这也可能是其产生预防肿瘤疾病效应的机制之一。这些预防性化合物包括：绿茶多酚类、辣椒素（Capsaicin）、槲黄素 (Quercetin)、羟基维生素D3 （Dihydroxy vitamin D3）、白藜芦醇（Resveratrol）、拓朴异构酶Ⅰ抑制剂β拉帕醌（βlapachone）、舒林酸（Sulindac）、沙利度胺加（Celecoxib）等。上述肿瘤预防性化合物在肿瘤治疗过程中也能发挥重要的辅助疗效12,13。 除了前面所提到的大多数化学治疗药物能激活NFκB，例如，柔红霉素，长春新碱等；泰素(Taxol,人工半合成紫杉醇 Paclitaxel)、足叶乙甙(Etoposide)等化合物也能激活NFκB。当NFκB抑制剂与这些化疗药物或者放射治疗联合应用时，NFκB抑制剂可降低肿瘤细胞对肿瘤治疗的耐药性，增强放化疗的治疗效果，同时能减轻抗肿瘤治疗引起的毒副作用。因此，抑制NFκB的活性能起到预防和辅助治疗肿瘤的双重效果。另外，有些肿瘤预防性的化合物不仅能抑制NFκB的活性，而且自身还能诱导凋亡，有助于增强常规肿瘤放、化疗的疗效1,.freel Pharmacol, 2002, 64(56): 883888. 2 Bonizzi G, Karin M. The tmunityJ. Trends Immunol, 2004, 25(6): 280288. 3 Yamamoto Y,Gaynor RB. Role of the NFkappaB pathan disease statesJ. Curr Mol Med, 2001,1(3): 287296. 4 Nakanishi C,Toi M. Nuclear factorkappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugsJ. Nat Rev Cancer, 2005, 5(4): 297309. 5 Mayo M5562. 6 Phal HL. Activators and target genes of Rel/NFkappaB transcription factorsJ. Oncogene, 1