高等药物化学高等药物化学-培训课件.pptVIP

基于临床副作用发现的先导化合物 （一）治疗关节炎的含金药物 20世纪20年代人们认为含金化合物可治疗微生物感染，在使用时发现减轻了关节炎患者的症状 （二）有利尿作用的苯并噻二嗪 （三）降糖作用的磺酰脲 （四）抗风湿性关节炎的D-青霉胺 青酶胺能与多种金属离子Cu2+， Pb2+， Hg2+， Zn2+等发生络合作用，临床上用于重金属解毒 在使用D-青梅胺解重金属中毒时， 发现可缓解风湿性关节炎的症状。生物化学研究表明含巯基的化合物可以溶解巨球蛋白，后者是引起结缔组织免疫反应的抗原，引起关节炎。 （五）单胺氧化酶抑制剂的发现 酰胺基不是必需基团 基于药物代谢发现先导化合物 保泰松的代谢物 解热镇痛药物对乙酰氨基酚 抗抑郁药物的代谢活化 八 幸运发现的药物 （一）青霉素 （二）苯二氮卓 （三）铂络合物 1964年ROSENBURG研究电流对大肠杆菌生长的影响时， 观察到大肠杆菌细胞的形态变长了。 （四）抗精神病药物锂盐 （五）β受体阻滞剂 （六）联苯双酯 药物合成的中间体作为先导物 3.4高通量筛选的局限性 结构相似、性差 成功率低， 0.01% 质量差：生物利用度和毒性未知 成本高 4 生物信息学的利用 4.1 在人体内观察的作用 4.1.1民间药物的研究 4.1.2 临床观察到的药物副作用 4.1.2 临床观察到的药物副作用 利用副作用是发现新先导化合物的重要线索 如：吩噻嗪类药物的发现 磺胺类药物到降糖药物和利尿药物 4.1.3 老药新用 胺碘酮最初治疗心绞痛型冠心病， 但后来发现副作用强 后来发现对某些心率失常很有作用， 后导人市场 反应停 后来发现它具有免疫调节的作用 对麻风结节性红斑具有疗效。 4.2从植物和微生物得到的生理活性物质 吲哚乙酸的类似物 5-羟色胺的类似物 5。有计划的研究及其合理方法 以上的药物发现都是靠运气， 更科学的方法是基于分子靶体的认识而建立的 5.1 L-多巴和帕金森病 5.2血管紧张素转化酶抑制剂 5.3 Ｈ２受体拮抗药物 5.5 计算机辅助药物分子设计 先导化合物的产生 一， 天然生物活性物质-次级代谢产物 天然产物又称为次级代谢产物 次级代谢产物是生物体为了保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质：如植物产生萜类化合物以模拟昆虫激素; 再如：高纬度生长的植物中黄酮和异黄酮含量较高；强心甙；青霉素；热带雨林中植物含有多种抗真菌成分 （一）紫杉醇 ：促进微管蛋白的聚合， 并促进其稳定性， 阻止微管蛋白在有丝分裂中的作用 （二） 洛伐他汀 （三）靛玉红 我国中药方剂“当归芦荟丸”， 含有10味中药， 临床治疗慢性粒细胞白血病 青黛 靛玉红 水溶性小， 口服吸收差 甲异靛改善了溶解度和吸收性 （四）大环内酯类抗生素 环孢素A和他克莫司 烯二炔类抗肿瘤抗生素 石杉碱 从石杉科植物千层塔分离， 抑制乙酰胆碱酯酶的活性 二， 组合化学 以生物化学为基础发现先导化合物 （一）5-羟色胺受体调节剂 5-羟色胺是神经递质， 脑内发现5-HT水平降低引起偏头疼 5-羟色胺口服生物利用度低 舒马普坦 选择性5-HT1 IIb/IIIa 糖蛋白受体拮抗剂 许多内源性激动剂刺激血小板并发生聚集，最后导致纤维蛋白源与血小板Iib/IIIa受体结合 被Iib/IIIa受体识别和相互作用的主要区域是纤维蛋白原的三肽残基Arg-Gly-Asp（RGD） 蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽， 是受体的阻滞剂 维甲类化合物 全反式维甲酸是调节细胞分化和维持细胞正常生长和发育的外源物质，膳食中缺乏该物质， 动物停止生长 维甲酸治疗早幼粒白血病。 H2受体拮抗剂 高等药物化学 Advanced Medicinal Chemistry 第一章 药物发展简史 从植物提取物到基因技术的变迁 植物生物碱成分的提取 1815~1820年间， 从植物中分离得到第一批具有活性的化学成分：1805年从阿片中提取得到了吗啡 生物碱概念的接受 吐根碱中得到吐根素1817 马钱子中得到马钱子碱1817 金鸡钠属植物中提取得到奎宁1820 其他：蕃木鳖碱1819 胡椒碱1819 咖啡因1819 秋水仙碱1820 毒覃碱1826（第一个被人工合成的生物碱1889） 可卡因， 1832 19世纪前60年中，上述纯化的生物碱很少使用. 水杨酸和阿司匹林—第一个畅销药 从植物中提取得到水杨酸 苏格兰医生提取得到了水杨苷 阿司匹林1853年合成 1899年阿司匹林被引入临床 阿司匹林为贝尔公司带来巨大利润 第一个用于心脏病的药物 洋地黄叶中含有某中成分，可以增加泵血。 后来从地黄中提取出地黄苷 地高辛（1875） 硝酸甘油（1844），小剂量诱发头疼 1874