微管的生物学特性与微管靶点药物.pdfVIP

微管的生物学特性与微管靶点药物 毕朝位.1.2陈长军，王建新 ‘张家兴3周明国， (，南京农业大学植保学院，南京 210095,2西南大学植保学院，重庆 400716 3江苏省植病协会，南京 210014) 摘要:微管具有重要的生物学功能，以微管为靶点的药物被广泛地用于癌症治疗、杂草防除和植物病害防 治。本文就微管蛋白的结构特点及微管动力学特性以及微管靶点药物的种类、作用机制、结构类型、构效 关系等方面进行综述。 关键词:微管蛋白;微管动力学;抗肿瘤药物;除草剂;苯并咪哇 微管 (microtubules)是细胞骨架中主要结构成分之一，它存在于所有真核生物的细胞质 中。它不仅在维持细胞形态、保持细胞内部结构的有序性中起重要作用，而且与细胞内的物 质运输、细胞运动、细胞的分化发育以及细胞分裂繁殖等生命活动密切相关。细胞质中微管 在细胞分裂前期解聚重组成纺锤体，纺锤体在细胞的有丝分裂过程中对染色体的移动及子核 的分裂起着非常重要的作用U[1 试验证明，大量的天然和合成化合物能够干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作 用，抑制微管聚合，使纺锤体不能形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期，或者促进微 管聚合，抑制微管解聚而抑制细胞分裂。这些微管蛋白活性抑制剂在医药和农业化学方面有 着广泛的应用，例如抗肿瘤、抗真菌、驱肠虫、除草，等等。另外，它们在研究微管网络的 动力学研究上也可作为生化工具。鉴于微管的这些特征，越来越多的学者注意到微管系统作 为靶点筛选新的抗肿瘤、抗真菌药物这一新的筛选途径。 1微管的生物学特性 1.1 微管蛋白的结构特点及相关功能 微管普遍存在于真核生物中，作为细胞骨架的重要组分，由微管蛋白 (tubulin)和微管 相关蛋白(MAPS)两大类蛋白组成。微管辅助蛋白包括大分子的MAPI，MAP2及小分子的 Tau蛋白。在真核生物中先后已经确认的微管蛋白有9种[21，分别为。、p、7,8,。、t,rj, e,卜微管蛋白，它们分别具有不同的生理功能。后5种微管蛋白在真核细胞中较少，在后生 动物中，t,，、0、卜微管蛋白的功能可能起着固定纤毛和鞭毛的作用[[21，在绿藻、草履虫 中，8,。和-!微管蛋白影响极体的装配和复制[31。而a,乒和7-微管蛋白在真核生物细胞中 是普遍存在的，对它们的结构及功能了解较清楚。 1.1.1。和昆微管蛋白的结构和功能 。和 卜微管蛋白是微管结构的最主要的成分，它们以 哪 异二聚体形式组装成多聚体而构成原纤丝，并由13条原纤丝纵向排列构成中空的圆柱状 结构而构成微管]’[。。和卜微管蛋白均由450个氨基酸组成，为酸性蛋白，分子量在55ku左 ·作者简介:毕朝位 (1973一 )，男，博士生。从事杀菌剂毒理及抗药性研究;*通讯作者:周明国(19，一 )， 男.江苏南通^，教授，博士生导师，主要从事植物病害化学防治研究.l-mail:mglnu@njau.edu.二 江苏省科技攻关项 目:项 目编号 BG2006328.8E2006304. 徽管的生物学特性与橄管犯点药物 111 右，2个蛋白的氨基酸顺序同源性为40%，结构相似，主要分为3个区[[3], N端区 包括1--205氨基酸残基，是鸟嚷吟核昔GTP或GDP的结合区。。一微管蛋白与 GTl，结合位点，因GTP埋藏在。10异二聚体间的界面上，不易与胞质中的GTP发生交换而称 为N位点;件微管蛋白与GTP结合位点，因结合的。P位于异二聚体的表面，是可交换的， 称为E位点。Menendez等系统地研究了me+对N和E位点GTP一微管蛋白的结合特性，提出 Mgz+对微管蛋白N和E位点有较高的亲和性，Mgt十与E位点的结合可促使微管蛋白的组装 功能，而与N位点的结合可增强异二聚体稳定性。 中间区 包括206一381氨基酸残基。279一287的8个氨基酸残基构成M-loop，位于各 亚单位的中部外侧，维持微管的各原纤丝侧面的相互作用，很大程度上影响微管稳定性口 G端区 在G末端10-18个氨基酸残基位于微管的表面，多为酸性氨基酸，根据其氨 基酸组成不同将a和件微管蛋白各分成6种同型 (isotypes)。各种同型间在同一物种具有高 度保守性，如6种同型卜微管蛋白在人和小鼠间同源性高达91%一100%111。微管蛋白同2 的改变与肿瘤细胞对抗微管药物的耐药性有关，G末端结构的另一特