生殖发育毒性作用--培训课件.ppt

2、ICH人类用药危险度分类: ICH：人用药品注册技术要求国际协调会。 ICH 在研究设计中规定：被批准的新药要根据动物发育毒性的研究结果和从人类使用经验得到的信息，将该药品在妊娠用药类别中定位，并要求医生在开处方时遵守，以使怀孕妇女按规定使用这些药品。 A、B、C2：仅在如果明显地需要时，在怀孕期间可使用。 C1：仅在如果证明可能的效益与对胎儿的可能的危险比较是可 取时，在怀孕期间可使用。 D：如果在怀孕期间使用，应通知病人对胎儿可能的危害。 X：在怀孕或可能怀孕的妇女中禁止使用。 3、根据动物试验人群调查资料对致畸物分级 根据欧共体（EEC）和经济与发展组织（OECD）建议 4、确认人类致畸物的标准 (1)一种特殊的缺陷或几种缺陷并发(综合征)频率突然增加。 (2)缺陷的增加与某种已知的环境改变相交联，如一种新药的广泛使用巧合。 (3)已知在妊娠的特殊阶段暴露于接触环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征。 (4)缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿产生的其他共同的因子。 已知的人类致畸物 电离辐射：放射治疗、放射性碘、原子武器 感染：风疹、巨细胞病毒、单纯性疱疹、梅毒、弓形体病毒 代谢失调：克汀病、糖尿病、苯丙酮酸尿、男性化肿瘤、高温 药物和化学品： 反应停、 Abameetin、 酒精、 氨基蝶呤、 雄性激素、麻 醉剂、抗甲状腺药物、白消安、咖啡因、氯代联苯类、香豆素抗凝剂、环磷酰胺、二已基乙烯雌酚、敌螨普、三氟氯溴乙烷 、异维A酸、锂、甲巯咪唑、有机汞化合物、有机溶剂类、苯妥因、腐霉利、四环素、三甲恶唑烷二酮、丙(基)戊酸 黄芪甲苷对SD大鼠和 兔致畸性的研究 前 言 ?黄芪甲苷是黄芪的重要生理活性成分，常作为黄芪药材的定性定量指标。 ?降压消炎，镇静镇痛，影响血清和肝脏蛋白质合成，影响血浆cAMP及再生肝DNA合成，促进NK细胞(自然杀伤细胞)活性及抗肝损伤 ?为提高该功能因子在食品中应用的安全性，了解黄芪甲苷是否具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。 ?采用啮齿类和非啮齿类两类动物，对其进行了致畸敏感期毒性试验，为该功能因子的毒性评价提供临床前资料。 受 试 物 名 称：黄芪甲苷（原料药） 批 号：030510 剂 型：淡黄色液体，10mg/ml 溶 剂:生理盐水1/4稀释的1:1丙二醇:乙醇 材料与方法 实验动物 SD大鼠:购自军事医学院实验动物有限公司，动物许可证号：SCXK（津）2003－0002， 孕兔:由天津医科大学提供，动物合格证号： SCXK（津）2003－0008 材料与方法 剂量选择 SD大鼠：0.25,0.5和1.0 mg?kg-1体重3个剂量组，每 组至少20只孕鼠，于GD6－GD15按10 ml／kg体重连 续尾静脉注射给药。 兔：0.5,1.0和2.0mg·kg－1。 每组12只以上孕兔。于 GD8-GD17连续耳缘静脉给药。 溶剂对照组：生理盐水1/4稀释的1:1丙二醇:乙醇 材料与方法 试验方法: 大鼠标准致畸试验和兔致畸敏感期试验 观察指标: 给药期间观察一般毒性，分娩前一天剖 杀动物（大鼠GD20,兔GD30），观察母体孕期体重变 化,黄体数、活胎率、死胎率、吸收胎率，胎儿身 长、体重和胎盘重,胎儿外观和内脏畸形、以及骨骼 的发育情况。 统计学方法: 应用SPSS 统计软件，均数的比较用方 差分析。 材料与方法 黄芪甲苷对母体的影响 孕期增重:GD20体重与GD0体重的差值， SD大鼠：1.0 mg?kg-1剂量时孕鼠增重与对照组比 较明显降低，差异具有统计学意义。这说明在此剂 量下黄芪甲苷对SD大鼠有一定的母体毒性。 新西兰兔：黄芪甲苷在0.5mg·kg－1，1.0mg·kg－1 和，2.0mg·kg－1剂量下孕期增重与对照组比较差异 无统计学意义。对新西兰兔无母体毒性 结 果 黄芪甲苷的胚胎毒性 活胎率、死胎率和吸收胎率 SD大鼠：在1.0 mg·kg－1剂量时活胎率和死胎率与对照组比较差异具有统计学意义，表现为活胎率降低和死胎率升高，表明在1.0 mg·kg－1剂量时对SD大鼠有一定胚胎毒性。 结 果 新西兰兔：各受试剂量下活胎率与对照组比较均有差异具有统计学意义，表现为各剂量组活胎率降低，中、低剂量下吸收胎率和高剂量下死胎率升高，与对照组比较有差异具有统计学意义，表明黄芪甲苷在受试剂量下对新西兰兔具有一定的胚胎毒性。 黄芪甲苷的胎儿毒性 胎儿身长、体重和胎盘重 SD大鼠：胎鼠身长在受试剂量下与对照组比较差异无统计学意义；在0.25 mg·kg－1和0.5 mg·kg－1剂量组胎鼠体重和胎盘重略低于对照组，但无明显剂量－反应趋势；表明黄芪甲苷在受试剂量下对胎