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高等药物化学 Advanced Medicinal Chemistry 第一章 药物发展简史 从植物提取物到基因技术的变迁 植物生物碱成分的提取 1815~1820年间， 从植物中分离得到第一批具有活性的化学成分：1805年从阿片中提取得到了吗啡 生物碱概念的接受 吐根碱中得到吐根素1817 马钱子中得到马钱子碱1817 金鸡钠属植物中提取得到奎宁1820 其他：蕃木鳖碱1819 胡椒碱1819 咖啡因1819 秋水仙碱1820 毒覃碱1826（第一个被人工合成的生物碱1889） 可卡因， 1832 19世纪前60年中，上述纯化的生物碱很少使用. 水杨酸和阿司匹林—第一个畅销药 从植物中提取得到水杨酸 苏格兰医生提取得到了水杨苷 阿司匹林1853年合成 1899年阿司匹林被引入临床 阿司匹林为贝尔公司带来巨大利润 第一个用于心脏病的药物 洋地黄叶中含有某中成分，可以增加泵血。 后来从地黄中提取出地黄苷 地高辛（1875） 硝酸甘油（1844），小剂量诱发头疼 1874年发现舌下含服可以治疗心绞痛 抗高血压药物 直到20世纪30年代和40年代，高血压的治疗方法均是很少的， 常见的有：交感神经切除术，极低钠饮食，热原疗法 第一个用于临床的治疗高血压的药物是二战后研制成功的--四乙胺 肼屈嗪是另一个在研究抗疟疾药物时发现的 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂 全身麻醉和局部麻醉药物 1776年发现了笑气（NO）， 但并不具备镇痛作用， 使手术中不发生血液喷出事件 乙醚的使用， 乙醚和NO联合使用（牙医） 氯仿的使用， 但毒性很大 氯乙烷， 氟烷1956 巴比妥类药物1903 筒箭毒碱 局部麻醉药物—可卡因 抗癫痫药物 苯巴比妥药物 苯妥英钠 卡马西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成， 65年后才被发现） 20世纪90年代，新一代的看癫痫药物被发现：拉莫三嗪， 托吡酯等 磺胺类抗菌药物 染料工业的兴起： 活细胞能被染料染色而死亡的细胞不能 氨基苯胂酸钠的化合物具有优良的疗效 胂凡纳明首次1910年使用，治疗梅毒 磺胺类药物 抗生素 1945年抗生素的发现和使用 上世纪40年代就发现了耐药性 氨基糖苷类-链霉素 其他的抗菌药物：对氨基水杨酸，异烟肼，环丝氨酸 利福平 四环素类 喹诺酮类 抗爱滋病药物 1981年发现第一例 1984年巴斯德研究所和美国国立癌症研究所证明了是逆转录病毒引起的 第一个药物是齐多夫定 核苷类类和非核苷类的药物 蛋白酶抑制剂 制备疫苗是唯一途径 抗内分泌紊乱的药物 1891年发现注射羊甲状腺素可以治疗黏液性水肿 用狗的胰腺提取物治疗糖尿病 可的松的发现治疗炎症性反应和关节炎提供了新方法 化学家从薯蓣科植物中提取得到的含皂苷配基的甾体类化合物植被了孕激素 炔诺酮 乙诺酮 抗精神病药物 抗抑郁药物 抗精神病的氯丙嗪类药物 肿瘤的化疗药物 生物烷化剂 抗代谢药物 植物提取物 抗肿瘤的抗生素， 含蒽环的抗肿瘤药物 基因药物 药物化学的定义和目的，药物作用的3个阶段 定义 药物化学是研究用于预防诊断和治疗人和动物疾病的化合物的设计和制造的学科 从历史角度来看：药物化学也包括对既存药物的药理性质和构效关系的研究 IUPAC给出的正式定义为：药物化学涉及生理活性物质的发现 、开发和鉴定，以及在分子水平上对生理活性物质作用机制的研究。药物化学重要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时包括对药物及其关联物质代谢物的研究鉴定和合成 药物化学研究的3个阶段 发现阶段 优化阶段 开发阶段 药物作用的3个阶段 先导化合物的探索方法及独特的研究方法 1 引 言 先导化合物的发现重要有4种方法： 1，既存生理药物的修饰和改良 2利用某些特定的生物学评价方法对任意选定的化合物进行筛选 3充分利用生物学，医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物学信息 4以病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计 2 既存药物的改良 对已知活性的化合物进行各种化学变换， 发现活性更高的药物 一类是早期阶段类似物， 结构类似（ME-TOO） 一类是药物类似物（ME-TOO COPY） 2.1模仿新药的赞与否 1，模仿新药最终得到药物的可能性很高 2，模仿新药研究的第二个理由是可以利用现有的信息 3，从经济上考虑研究模仿新药是有利的，不需要进行基础研究， 但竞争激烈 4，但这些方法因为缺乏创新而受到谴责 5，模仿新药在进行药理实验时会发现意想不到的原化合物没有的新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪具有很好的抗抑郁作用。 3 第二种方法 系统筛选 3.1 彻底筛选 ：对化合物进行彻底的评价 如： 抗组胺药物和吩噻嗪药物进行筛选得到氯丙嗪 3.2 随机筛选