药物的pk和pd与血药浓度监测及其临床意义.ppt

Visit Roche Basel, Sept./Oct., 99 抗真菌药物的PK/PD与血药浓度监测及其临床意义 黄仲义简历 1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会原副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志名誉主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。 侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上 。 真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。 掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。 真菌感染的危险因素 广谱强效抗生素应用 免疫抑制剂广泛使用 癌症患者放疗、化疗 留置V导管、导尿管、脑室引流管 烧伤病人 器官移植患者 糖尿病患者 艾滋病等免疫缺陷患者增多 唑类抗深部真菌药分类 咪唑类 1、咪唑类抗真菌药的咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。全身用药已从2002版我国基本药物中删除。 2、酮康唑由于不良反应严重已很少作为全身用药。酮康唑片剂已从我国基本药物名单中删除。 三氮唑类的基本结构为 目前临床应用或正在研究的三氮唑类按其结构类型可分为两类 1、氟康唑类（芳基三氮唑丙醇衍生物） 氟康唑 R＝ 伏立康唑＝ 雷伏康唑＝ 2、伊曲康唑类（芳基乙基三氮唑环戊缩酮）类化合物 两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！ 作用机理 1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。 作用机理（续） 2. 三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。 3. 都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。 作用机理 羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶， CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16） 作用机理（续） 唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。 三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。 一、氟康唑的构效关系 1．氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：①氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；②氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性； 由于氟康唑具有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势 1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。 2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的60～80％。 3、代谢： 提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。 4、排泄： 80%原型,11%代谢物经肾排泄 氟康唑组织/血浆浓度比 水疱液 1 唾液 1 脑脊液