药理学g07-1第一节生物烷化剂.pptVIP

第七章　抗肿瘤药 Antineoplastic Agents　 Cancer 细胞的异常增殖 ..new growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues. 癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。 Cancer(the Crab) 巨蟹座6.22-7.22 癌= 岩 ..“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累……毒根深臧，穿孔透里” ..“乳癌，其疮型嵌凹如岩”。 癌 概述 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。 手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要）联合化疗 综合化疗 化疗药物分类 按作用靶点分： 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等 按作用机制和来源分 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 来源 抗肿瘤金属化合物 第一节　生物烷化剂 Bioalkylating Agents 1． 抗肿瘤药按其作用原理和来源主要分为哪几大类？各举一典型药物 7-49 氮芥类抗肿瘤药物其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。 7-46 为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？ 生物烷化剂的定义（bioalkylating agents） 　 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物， 与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团， –（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等） ..发生共价结合，使其丧失活性 毒副反应 ..属于细胞毒类药物 –对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 ..如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 ..产生严重的副反应 –恶心 –呕吐 –骨髓抑制 –脱发等 烷化剂分类 化学结构 氮芥类? 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 三嗪 肼类 一、氮芥类 盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride Mechlorethamine N-甲基- N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride） 发现-芥子气(化学武器) ..来源于芥子气 –第一次世界大战期间作为毒气 ..烷化剂毒剂 –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 –由于对人的毒性太大，不可能作为药用 稳定性 ..水溶液中很不稳定 –pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0 ..注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 ：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） 缺点 .只对淋巴瘤有效 –对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 ..不能口服 ..选择性差 –毒性大 –（特别是对造血器官） 结构特点 氮芥类化合物分子由两部分组成 ..烷基化部分（双-β-氯乙氨基） 抗肿瘤的功能基 ..载体部分（本品为甲基） 可改善药物在体内的药代动力学性质 载体部分 可改善药物在体内的药代动力学性质 –在体内的吸收、分布等 根据载体的不同可分为：脂肪、芳香、氨基酸、杂环、甾体 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥 ..脂肪氮芥, 载体部分为脂肪烃基 脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应 作用机理 脂肪氮芥的烷基化历程 ..氮原子碱性较强,–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成，亲电性的高活性乙撑亚胺离子 –成为亲电性的强烷化剂 ..在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷基化，与DNA交联，使DNA失活。 脂肪氮芥的烷基化历程 ..双分子亲核取代反应（SN2） –反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 ..属强烷化剂 –对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 –选择性比较差，毒性比较大 结构改造 ..先导化合物----氮芥 ..降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 ..同时，也降低了