生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度与程度。.doc

生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。口服或局部药的制剂，其活性成分的吸收程度受多种因素的影响，在这些内在因素中，已知影响吸收的因素有制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，面生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但验方法是一样的。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。一、生物样品分析方法的基本要求在进行生物利用度和生物等效性评价时，首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS联用技术，这些方法分离和定量同步进行，特异性好，选择相应的检测器灵敏度可达生物样品分析的要求。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰(如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物)及个体差异等多种因素影响生物样品测定，为了保证方法的可靠性，必须建立生物样品分析方法，并对方法进行验证。1．特异性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白样品色谱图、空白生物样品外加标准物质色谱图及用药后的样品色谱图。2．标准曲线与线性范围所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法(如用加权最小二乘法)所得的回归方程来评价。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。3．精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低定量限(LOQ)附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。精密度用质控样品的日内和日间相对标准差(RSD)表示，一般RSD应小于15％，在LOQ附近RSD应小于20％。准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应在85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。4．最低定量限最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，也称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，要求LOQ至少能满足测定3～5个半衰期时样品中的药物浓度，或C[max]的1/10～1/20时的药物浓度。5．样品稳定性对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。6．提取回收率应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，其限度可参考有关要求。7．质控样品质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于质量控制。8．质量控制应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并平行测定高、中、低3个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20％。二、普通制剂(一)受试者的选择对参加生物利用度和生物等效性研究的受试者有一些特殊的要求。1．受试者条件一般情况选健康男性，特殊情况说明原因，如妇科用药。儿童用药应在成人中进行。具体要求如下。(l)性别：男性。(2)年龄：一般要求18～40岁；同一批试验年龄不宜相差10岁。(3)体重：与标准体重相差±10％，同一批试验受试者体重应相近，体重单位以千克(kg)计。(4)身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常、神经系统疾病等病史，并进行健康体检(如检查心电图、血压、心率、肝、肾、肺功能和血象等)，应无异常。特殊药物还需要相应的其他指标，如降血糖药物应检查血糖水平。(5)无过敏史，无体位性低血压史。(6)两周前至实验期间不服用其他任何药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。(7)试验单位应与志愿受试者签订知情同意书。2．受试者的例数受试者必须具有足够的例数，按有关规定要求18～24例。(二)参比制剂生物利用度和生物等效性研究，必须有参比制剂作对照。参比制剂的安全性和有效性应该合格，参比制剂选择的原则如下。进行绝对生物利用度研究时选用上市的静脉注射剂为参比制剂。进行相对生物利用度或生物等效性研究时，应选择国内外同类上市主导产品作为参比制剂。(三)受试制剂受试制剂应为符合临床应用质量