浅析无菌药品参数放行.doc

浅析无菌药品的参数放行 作者：胡谦谦 梁 毅 黄湘萌 摘要：对无菌药品参数放行的质量控制方法进行分析。方法：对比传统的质量控制方法，结合GMP的要求，对无菌药品参数放行优越性进行阐述，并提出具体的实施方法。结果与结论：在无菌药品的生产质量控制中，参数放行是比传统的控制手段更有效的方法。 关键词：无菌、GMP、参数放行 无菌药品通常用于人体后直接进入血液循环，因此无菌药品的产品质量与患者的身体健康密切相关。我国目前对无菌药品的质量控制主要通过最终产品的检验来完成，而发达国家早已经采用了“参数放行”来进行产品质量管理与控制。 1 参数放行的渊源 所谓参数放行（parametricrelease），实际上是根据美国21CFR211.167中的定义，即为一种基于对业已通过验证的灭菌程序的有效的质量控制、监测和系统文件管理的，替代依赖于最终产品检验的无菌放行程序。欧洲质量组织（EOQ）规定参数放行的概念为：基于药品生产过程中采集的数据信息以及与GMP中参数放行的相关规定的符合程度，能够提供保证一批药品符合预定质量标准的放行系统。我国参考美国、欧盟等发达国家和组织的参数放行的原则要求，对参数放行的定义是：根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统［1］。 美国百特公司（Baxter）于1980年起开始研究“大输液参数放行”，以替代成品无菌检验的放行系统。1985年1月，FDA首次批准百特公司对其输液生产实行参数放行，1987年，美国FDA正式颁布了参数放行法规指南，即7132a.13，参数放行由此正式进入药品生产企业的GMP管理［2］。 自上个世纪80年代起，经过20多年的不断完善，目前发达国家的药品监管部门已普遍接受了参数放行理念并付诸实践。美国、加拿大、澳大利亚等国家以及欧盟对参数放行的批准及日常监管内容和形式基本一致，都是在现行GMP管理的基础上颁布参数放行指南和申报办法，由企业根据药品品种自愿提出申请。药品监管部门进行严格的资料审核和现场检查后，决定是否批准企业的申请。已获批准的药品如果发生重要因素的变更，如更换生产地址还须重新申请。批准后的日常监管除要求相关药品符合GMP管理以外，还必须符合专门的参数放行指南。 我国参考美国、欧盟等发达国家和组织的参数放行指南，考察了参数放行的具体实践后，于2005年3月1日，国家食品药品监督管理局下发了《关于开展药品参数放行试点工作的通知》，明确了我国药品生产过程中参数放行的地位和标准，批准无锡华瑞制药有限公司、广州百特医疗用品有限公司两家企业开始进行为期两年的参数放行试点，涉及的产品主要是采用湿热灭菌法灭菌的大容量注射剂。这标志着，在随验证之后，参数放行正式进入我国药品生产和质量的GMP管理。 2参数放行的优势分析 2.1充分克服了无菌检验的局限性 欧洲GMP指南附录17（2001年）“参数放行”中指出，由于无菌检验方法的统计学限制，最终产品的无菌检验只能提供一个发现无菌保证系统错误的机会。无菌药品的无菌特性并非依赖于最终的成品检验，而是取决于药品生产全过程中的严格的质量管理。无菌检查只能反映被检样品在实验条件下的“无菌”质量状况。无菌检验由于是一种破坏性试验，因此采用抽样检验的方法。假设一个灭菌批号的污染率为5%，从这个批中抽取20个样品作无菌检查，按照二项分布定律［3］，取不到污染样品的概率为P=0.9520，即此种无菌检查的误判率高达36%。批产品的污染率越低，根据无菌检查结果来判定该批药品是否无菌的风险就越大。即使假设在检验过程中，抽到了污染品，仍不能排除由于污染菌水平低、试验方法不当，比如没有选用最佳培养条件等因素，导致无菌检查出现假阴性结果。此外，也不能排除另一种可能，就是有将已经发现的阳性结果当作“假阳性”进行复检从而错失检出污染品的机会。凭无菌检查法结果来判别批产品是否无菌，已经受到了越来越多的质疑。 再者，美国于1975年在制药工业中率先引入了“相对无菌标准”的概念：对于最终灭菌产品，污染品存在概率不得超过1/百万，即无菌保证值不低于6（对于无菌灌装药品，无菌保证值不低于3），该标准于1980年被《美国药典》收载［4］，上个世纪80年代后，也被《欧洲药典》(第二版)所收载。显而易见，这个无菌保证值也是无法通过传统的无菌检验来得到的。 参数放行充分克服了单纯以抽样检验为手段的质量控制体系的缺陷，现代制药技术和质量控制方法的不断发展，尤其是微生物杀灭理论研究和技术手段的日臻成熟，如果在产品生产过程中，全过程质量控制得当，可以保证无菌产品的质量而不需再进行无菌检验。这就为参数放行理论与实践提供了广阔的伸展空间。 2.2充分体现了GMP管理的精髓 质量管理理论的发展使人们越来越深切地认识到，仅仅凭质量检验难以保证和