第07讲-基于受体的药物设计.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * 这种方法可以很快地把位于活性口袋中的候选片段进行连接得到完整的配体分子，碎片与受体活性部位的结合方式可以用多种方法得到，碎片间的连接方式也有多种，同时也可以设计柔性骨架，考虑碎片和骨架的柔性。但设计的分子可能比较复杂，难以合成。代表软件有HOOK，CAVEAT，SPLICE等。 * （4）碎片生长法 (fragment build) 逐步生长法以一个片段为起点，逐步生长得到一个完整的配体分子的方法。 如果以不同的孤立片段做为起点，可以得到不同的配体分子，这种方法在生长的过程中，新加入的片段一般会进行构象分析来确定最佳构象，这样很大程度上可以避免漏筛，但这种的局限性在于怎样让分子的生长跨越活性口袋中那些对配体贡献不大的结合区域，再者怎么避免组合膨胀问题，因为在一个片段的基础上，片段生长有很多种方式，以此类推，生长多次后，生产的分子数是很大的，同时，产生的分子，很大一部分无法合成。代表软件有Leapfrog，LEGEND，SPROUT等。 * （三）配体分子活性的评估 对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部分评价最佳的配体分子进行下一步的结构优化或合成。 （四）配体分子的合成和活性测试 选择评价最佳的配体分子进行合成，并且测定其活性，经过几轮循环，发现新的先导化合物。 * 全新药物设计的一些重要程序 全新药物设计方法出现的时间虽然不长,但发展极为迅速, 最早的全新设计方法为GRID ，然后各种方法应运而生，现已开发出一批实用性较强的软件,其主要软件有LUDI 、Leapfrog 、SPROUT、 Builder 等，其中LUDI最为常用。 * 理想的程序和方法应该满足以下标准： （1）容易使用，最好利用图形界面，产生的结构有直观性，而且界面便于用户使用。 （2）操作快捷，最好是交互式实时操作，因而能够在短时间内探索并评价更多的设想。 （3）生产的分子结构应在化学和生物学上是合理的，有意义的，不应有不稳定或者不存在的基团，并且要能够合成。 （4）能够产生多样性的结构，即不生成一种结构类型，理想的结果是生成宽阔的配体空间，从而在化学上有挑选和优化的余地； （5）生成的先导物应对受体或酶有较高的亲和力； （6）对各种受体都有操作性，能够处理各种形状、大小和化学性质的结合部位，可以处理金属离子等，也可处理受体配体间的共价键。 * 全新药物设计正处于发展的阶段，已经有了很多算法，但每一种算法都并非完善，或多或少存在着各种局限性，在很大程度上人的经验因素在药物设计中占有很大的比重，目前面临的主要问题有： （1）片段和蛋白的柔性 （2）和分子对接的程序一样，全新药物设计的方法也缺乏一种完善、有效的评价方法来评估配体，现有的打分方法都存在着各自的缺陷和局限性 * （3）设计过程中只考虑受体和配体的作用，无法考虑药物复杂的作用机制 （4）可能设计的基团在化学和生物上不稳定，再者难于合成 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 6、FlexX是另一个运算速度超快的分子对接软件，收费。不过可以申请6周的试用版，速度很快。有独立运行版本，也有Sybyl软件包(Tripos Co. Ltd.)中的一个模块。 官方主页：www.biosolveit.de/FlexX/ 7、Glide。收费软件，是Maestro软件包中的一个模块。运算速度也很快。 8、GOLD。收费软件，精度很好。以前可以申请2个月的试用版。 9、ICM。ICM-pro是很大型的软件包，收费，功能很强大，据说精度也很高。不过ICM-Browser是免费的，可以下载。下载链接 /icm_browser.html 官方主页：/index.html * 10、MVD。是最新出的软件，据官方数据表明是对接精度最好的软件，甚至要超过了Glide、Surflex、FlexX等软件。提供一个月的试用期。不过运行速度很慢，按默认设置，对接一个分子需要10分钟。 从这里申请下载（在线申请，不需要下载表格打印签名发传真）：/mvd-trial.php 官方主页/ * * 名称 构象搜索方法 结合评价方法 速度 Flex X (Sybyl) 片段生长法 半经验自由能 快 LigandFit(Cerius2) 蒙地卡罗模拟 半经验自由能 快 Glide (薛定谔软件) 系统搜索 半经验自由能 一般 Gold