第17章治疗神经退行性疾病药物2.ppt

一、拟多巴胺药 （一）多巴胺的前体药 （二）左旋多巴的增效药 （三）多巴胺受体激动药 （四）促进多巴胺释放药 多巴胺的前体药---左旋多巴 多巴胺因不易通过血脑屏障，不能用于治疗 帕金森综合症（PD）。 左旋多巴（L--DOPA） 为酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，是DA的 前体，现已人工合成。 2、长期反应 （1）运动障碍（亦称运动过多症）： 持续服药2年以上发病率高。 高龄：多种头、面部不自主运动； 年轻：出现舞蹈样异常运动。 （2）精神症状 失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和精神错乱 等。（可能DA作用边缘叶）。 需减量或停药。 * 卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多 巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多 巴的有效剂量减少75%， 苄丝肼（benserazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按 1：4制成的复方制剂称 美多巴（madopar）， 应用于临床。 * 司来吉兰 selegiline 选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制药。 黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢DA。 抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成， 对延缓帕金森病患者神经元变性和病情发展。 合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命，减少甚 至消除长期单独使用左旋多巴的“开-关”现象。 * 托卡朋tolcapone、恩他卡朋 entacapone 1、选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶），能延长左旋 多巴的半衰期，使更多进入脑组织。 2、托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT；恩他卡朋仅发挥外周 作用。 3、主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降以及出现 “开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴的疗效平稳，延长 症状波动病人“开”的时间。 4、由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场。 * 溴隐亭bromocriptine（多巴胺受体激动药 ） 1、大剂量： 激动黑质纹状体通路的多巴胺受体，主要用于左旋多巴 疗效差或不能耐受者。 不良反应较L-dopa和卡比多巴多见。 2、小剂量： 激动结节漏斗部的多巴胺受体，减少催乳素和生长激素 释放。 临床治疗： 回乳、催乳素分泌过多引起的乳溢、闭经、经前期综合 征，也可治疗肢端肥大症和女性不孕症。 * 金刚烷胺（amantadine）：促多巴胺释放药 1、抗流感病毒 2、抗帕金森病的作用： 左旋多巴金刚烷胺胆碱受体阻断药。 见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效， 但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有 协同作用。 * 金刚烷胺（amantadine）：促多巴胺释放药 机制： ①促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多 巴胺；并抑制再摄取； ②直接激动多巴胺受体的作用 ③较弱的抗胆碱作用。 * 二、中枢性抗胆碱药 阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的 作用，疗效不如L-dopa。 用于①轻症患者； ②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；  ③治疗抗精神病药所致锥体外系反应。 * 苯海索tribexyphenidyl **（安坦，Artane） 1、外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2； 2、抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓较差； 3、不良反应： 轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用； 偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。 4、禁用：青光眼和前列腺肥大病人。 第二节 治疗老年性痴呆症的药物 老年性痴呆可分为 阿尔茨海默痴呆（Alzheimer disease，AD） 血管性痴呆（vascular dementia，VD） 混合性痴呆 其中AD最为常见，约占70%。 AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为 主的CNS退行性疾病。 其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足， 大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样 蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，ACh能神经兴 奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经 元数目减少等。 药物分类： 一、胆碱能增强药; 二、脑代谢激活药; 三、神经保护药。 一、 胆碱能增强药 （一）、胆碱酯酶抑制药 是目前常用于治疗AD的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代： 1．第一代 如毒扁豆碱，已少用。 因选择性低、口服F低、个体差异大、作用h短、不良 反应多以及化学不稳定等。 2．第二代 如加兰他敏、美曲磷脂等 具有选择性高且作用时间较长的优点。 3．第三代 如他克林