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HBV-x基因蛋白致肝癌的作用机制 　　摘要：引起肝癌（HCC）的病因较多，我国的肝癌主要发生在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，HBV是怎样诱导肝细胞癌变的，其发生机制尚未完全阐明，最近研究表明HBV-x基因蛋白（HB）对肝细胞有致癌和促癌作用，本文就其作用机制进行概述。 　　Abstract: There are many reasons which will result in liver cancer(HCC). In China, the liver cancer tend to happening at the hepatitis B virus infectors. The happening mechanism of action is not yet defined on how does HBV cause the hepatic cells canceration, the latest study showed that the HBV-x gene albumen (HB) will result in the canceration. The paper discussed its mechanism of action. 　　关键词：乙型肝炎病毒；HBV-x基因；肝癌；作用机制 　　Key words: hepatitis B virus; HBV-x gene; liver cancer; mechanism of action 　　中图分类号：R73 文献标识码：A 文章编号：1006-4311（2011）12-0260-01 　　0 引言 　　引起肝癌（HCC）的病因较多，我国的肝癌主要发生在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，HBV是怎样诱导肝细胞癌变的，其发生机制尚未完全阐明，近年来研究发现HBV-x基因蛋白具有多种生物学功能，其中最重要的就是对肝细胞的致癌和促癌作用，它可通过多种途径导致肝细胞癌变，并促进癌组织迅速增生，本文就其作用机制概述如下： 　　1 HBV-x基因反式激活 　　研究认为HBV-x基因蛋白能反式激活肝细胞核内的原癌基因c-myc、c-fos／c-Jun的表达以及促进α-甲胎蛋白的表达，是HBV诱发肝癌的主要机制。能与HBV-x结合的蛋白有RNA聚合酶Ⅱ（RNA polⅡ）、共同转录因子ⅡB（TFⅡB）HBV-x基因蛋白c-末端的51～99aa能与TFⅡB结合，两者结合并在其他因子的参与下反式激活肝细胞的原癌基因，并提高c-myc、c-fos细胞癌基因的转录率（调节细胞DNA合成及癌细胞分化），使肝细胞癌变并大量分化、增生。近来的研究认为，人类端粒酶逆转录酶（hTERT）是c-myc的直接靶位，c-myc蛋白能与hTERT启动子近端E-box相结合，使起动子的组蛋白乙酰化而上调hTERT的表达，从而导致肿瘤的发生[1]。 　　2 HBV-x基因整合 　　HBV感染肝细胞后易与肝细胞的DNA整合，HBV的这种非特异性插入起到诱变源的作用，对HBV的分子生物学研究证实HBV-x基因在HBV-DNA整合于肝细胞DNA过程中，由HBV-x基因编码的HBV-xAg病毒蛋白与宿主细胞中的抑癌基因（p53）结合，p53第249密码子的第三个碱基发生G→T突变，细胞染色质重组，使它失去对肝细胞生长的负性调控作用，从而导致基因异常的肝细胞长期生成而发生癌变[2]。 　　3 HBV-x基因影响p53诱导肝细胞凋亡 　　p53基因是宿主组织细胞内重要的抑癌基因，位于染色体17上，由393个aa组成，p53具有多种生物功能，包括：转活化、负性调控细胞周期、诱导细胞凋亡和修复细胞DNA。HBV-x基因突变，抑制组织细胞凋亡；HBV-x基因与p53结合，阻止p53与相应作用元件结合使p53不能转移到细胞核中而失去转活化功能，从而抑制p53介导的细胞凋亡[2]以及p53自身突变而失活等均可失去对细胞生长的调控。近来的研究还发现c-myc是一个在细胞增殖、分化、凋亡和细胞周期中起重要作用的核内癌基因，c-myc能借助c-fos经P38丝裂原蛋白激活酶（P38MAP）通路诱导细胞凋亡，HBV-x基因蛋白能够抑制c-fos经P38MAP通路诱导的细胞凋亡，HBV-x起到抗细胞凋亡的作用，使得肝细胞增殖不受控制，细胞长期生成而发生癌变。 　　4 HBV-x基因对胰岛素样生长因子影响 　　胰岛素样生长因子（IGFs）由肝细胞合成和分泌，是生长发育的调节性多肽，包括：IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ。IGF-Ⅰ具有刺激细胞增殖、生长及调节糖代谢的作用；IGF-Ⅱ是细胞增殖刺激因子，具调节细胞生长发育的作用，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ均有与肿瘤细胞的自分泌生长有关。生理情况下，肝细胞膜表面仅有少量