血栓性微血管病1.ppt

血栓性微血管病Thrombotic microangiopathy 血栓性微血管病 溶血性尿毒症综合征 血栓性血小板减少性紫癜 恶性高血压 硬皮病肾危象 妊娠肾病 药物性内皮细胞损伤 背景 A 16 year old girl anemia, petechiae, fever and renal involvement “Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries” Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93 Four similar cases Anemia and thrombocytopenic purpura Thrombi---agglutinating platelets Baehr et al. Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58 Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) Hemorrhagic diathesis Generalized platelet thrombosis Singer et al. Blood 1947;2:542-554 Thrombotic microangiopathy (TMA) Symmers. Br Med J 1952;2:897-903 Hemolytic uremic syndrome (HUS) Thrombocytopenia Coombs negative hemolytic anemia Renal failure Gasser et al. Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-909 发病机制 一、内皮细胞损伤 致病微生物 大肠杆菌 肺炎链球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏 抗体及免疫复合物 药物 大肠杆菌 Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染 E. coli---O157:H7 产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌 RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich）抗原 TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖 正常人存在IgM抗TF抗原的抗体 神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露 vWF剪切酶 ADAMTS13 a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease family 基因定位 9 (q34), 编码1427aa 调节vWF 活性 ADAMTS13活性低---TTP 自身抗体：见于70%-80%散发TTP 基因突变：12个突变已经被发现 抗体及免疫复合物 抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤 同种异体器官移植的急性排异 自身免疫性疾病如SLE 肿瘤诱发的HUS 抗内皮细胞抗体？ 儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型 可以固定补体 特异性自身抗体 ADAMTS-13的自身抗体 散发性TTP/HUS 系统性红斑狼疮 H因子的自身抗体 散发性TTP/HUS 药物 抗肿瘤药物 Mitomycin（MMC）： 2%-10% Bleomycin Cisplatin CysA，FK506 抗血小板药物 Ticlopidine 其它 二、内皮细胞损伤的效应 微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成 血小板粘附 白细胞粘附 消耗补体 Von Willebrand Factor （vWF）异常 异常释放：超大分子 降解片段异常 剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成 三、遗传易感性 自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTP C3和H因子 补体旁路途径中H因子可抑制补体激活 H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传 家族性HUS：C3↓，H因子↓ vWF蛋白酶活性异常，如ADAMTS13 降解? 正常大小为189、176、140kD 超大分子→PLT粘附→血栓形成 VWF In TTP UL-VWF multimers are observed in TTP The thrombi in TTP are enriched in vwf and platelets VWF is present on the surface of platel