药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应.ppt

羰基化合物的结构与反应特征 羰基化合物的结构特征之一： ——羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，发生亲核加成反应、亲核取代反应。 羰基化合物的结构与反应特征 羰基化合物的结构特征之二： ——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。 烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 羰基化合物的结构与反应特征 ——烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生a –卤代反应；醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应 ——烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应； 强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。 酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇。 弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。 4.酚和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置。 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑 Witting试剂的结构与活性 2. Stobbe（斯托布）缩合 丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到alpha-亚甲基丁二酸单酯的反应。 Michael反应的应用 Michael反应的应用 Robinson成环的应用 Robinson成环的应用 Robinson成环的应用 Michael反应的应用 第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Wittig 反应） Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃 硫和磷与双键碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下： 制备 RX： RBr 溶剂：Et2O、苯、DMF 碱： NaNH2、 RONa、n-BuLi Witting 反应机理 特点： 1.反应条件温和，收率较高，且生成的烯键处于原来的羰基位置，一般不会发生异构化，可以制得能量上不利的环外双键化合物 2.能改变反应试剂和条件，立体选择地合成一定构型的产物，如异构体 3.与不饱和醛羰基化合物反应时，不发生1.4-加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物（如胡萝卜素维生素A等） α-C上的取代基对ylide活性(稳定性)有显著影响。为吸电子基（-COOR、-CN、-SO2C6H5、-COR、-CHO、-C6H5）时，活性低。 生成(E)式的选择性增加 生成(Z)式的选择性增加 有盐 高选择性，(Z)式占优势 高选择性，(E)式占优势 无盐 非极性溶剂 生成(E)式的选择性增加 生成(Z)式的选择性增加 有质子 选择性差 选择性差，以(E)式为主 无质子 极性溶剂 高活性试剂 低活性试剂 反应条件 Wittig反应的立体选择性参考表 Witting 反应的应用（增长碳链） 5. Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。 Normant试剂 二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应） 机理:(苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应) 芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。 Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链 酸式分解 含有? -活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个? -活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱。 三 α-氨烷基化反应 1. Mannich反应 活性氢化合物: 醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。 机理： 碱催化的反应机理为： 由反应机理知，酸不但可以促进酮的烯醇式的形成，而且可以帮助醛与胺脱水形成烯胺正离子。而碱性条件下醛与胺形成的是醇胺，之后进行SN2反应，显然，前者的反应更容易一些，所以，Mannich反应的适宜的介质条件为pH3-7，即偏酸性条件。 影响因素: 1.胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。 醛和活泼氢化合物过量时，氨(胺)上的氢都可以被取代。 2.含有两种α-H的不对称酮 反应发生在多取代α碳上。 3.α，β-不饱和酮的反应发生在饱和的α碳上,α碳有位阻时，发生γ－氨甲基化。 抗疟疾药常洛林 比较定位强度 托品醇中间体的合成： 托品经典合成法（20步反应） 2. Pictet-Spengler(皮克特-施本格勒 )四氢异喹啉