药物合成反应(第三版_闻韧)第二章烃化反应.ppt

分类 2）按烃化剂的种类分类 卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烃：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂 分类 3）按反应历程分类 SN1 SN2 亲电取代 应 用 学 习 重 点 氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 伯胺的制备方法 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素 一 醇的O-烃化 烃化剂： 卤代烷、磺酸酯、环氧乙烷类、烯烃、醇、其它。 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 DCC的催化 1 卤代烷为烃化剂： 通式 反应机理：SN1 反应机理：SN2 影响因素 a RX的影响 影响因素 b 醇的影响 影响因素 c 溶剂的影响 用ROTl作试剂(改进的williamson合成法) 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法 糖环6-伯羟基的保护 芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。 磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基 反应机理：a 酸催化 反应机理：b 碱催化 6、其他烃化剂 酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂 卤代烃 酚的螯合及其对烃化的影响 （1）CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，后处理简单 , 室温或低于室温反应，加热易爆炸。 （2）酚与醇的直接醚化：DCC的催化作用 (3)烷氧鏻盐为烃化剂 醇（伯醇、仲醇）+三苯基膦+偶氮二羧酸酯→烷氧鏻盐(R3P+OR′X-) 3） Hinsberg反应 3） 仲胺转化为锂盐 位阻大的仲胺与卤代烷反应速率较低，可以把仲胺先转化为锂盐，再烷基化，此反应可原位(一锅法)进行。 楼加脱反应(Leuckart-Wallach) 楼加脱反应也可用于仲胺、叔胺的合成 埃谢伟勒-克拉克反应(Eschweiler-Clarke) 二 芳香胺及杂环胺的N-烃化 1 N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 (1) 苯胺与卤代烃反应 (2) 芳胺与脂肪伯醇反应 (3) 酰胺法 (4) 伯胺与羰基化合物反应 (1) 苯胺与卤代烃反应 (2) 芳胺与脂肪伯醇反应 (4) 伯胺与羰基化合物反应 3 杂环胺N-烃化 A物:1位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；3位和7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。 RX: 烷基卤代烃,环烷基卤代烃 芳环: 苯环,芳杂环 催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4 (1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂） a 当R相同时: RFRClRBrRI b 当X相同时 RCH=CH2CH2X≈ PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X 一般来说, 卤代芳烃不反应 (2) 芳烃的结构 a 有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻 b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应， 可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应 (3) 含有-NH2、-NR2等的苯环,一般不发生F-C反应 (4) 催化剂 (1) 当烃基的碳原子数≥3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增加。 举例 芳烃的氯甲基化：Blanc反应 定义 芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2（或AlCl3、SnCl4）或质子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等缩合剂存在下，可以在芳环上引入氯甲基（—CH2Cl），此反应又称为Blanc反应。 过程 乙炔及其他末端炔（R—C≡CH）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。 三、格氏试剂的C-烃化 有机金属化合物在C－烃化中的应用 2 醛、酮以及羧酸衍生物α-C烃化 ☆动力学控制 动力学控制取决于碱夺取H速度， 原因：碱夺取位阻小