流动化学在药物合成中的经典案例分析.ppt

杀真菌剂啶酰菌胺的合成 二、流动化学在药物合成中的经典案例分析 顺铂(Cisplatin)的合成 二、流动化学在药物合成中的经典案例分析 Pedrick, E. A.; Leadbeater, N. E. Inorg. Chem. Commun. 2011,14,481. 顺铂(Cisplatin)的合成 二、流动化学在药物合成中的经典案例分析 布洛芬(Ibuprofen)的合成 二、流动化学在药物合成中的经典案例分析 Bogdan, A. R.; Poe, S. L.; Kubis, D. C.; Broadwater, S. J.;McQuade, D. T. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 8547. 布洛芬的合成 二、流动化学在药物合成中的经典案例分析 流动化学的应用前景 综上所述, 流动化学近十年来在药物合成领域已经取得非常大的进展. 越来越多的知名国际制药企业开始公开发展该技术, 而且文献中也出现了不少连续多步流动合成药物中间体的成功案例. 可以看出, 实现多步流动合成的关键在于连续毗邻反应间的工艺衔接技术或者反应中间体的在线分离/纯化技术, 已经报道的包括固载试剂柱在线纯化、连续萃取或膜分离技术和连续色谱技术等. 同时以流动化学的概念对于多步合成工艺过程进行整体反合成分析或重新设计也是目前的选项之一. 挑战与机遇并存,将来一定能占有一席之地!! * 流动化学在药物合成中的应用Applications of Flow Chemistry in Pharmaceutical Synthesis 主讲人：孙作榜 2010级化学基地班 主要内容 一、流动化学相关概念及其发展概述 二、流动化学在药物合成中的经典案例分析 三、流动化学的应用前景 什么是“微反应器”？ “微反应器(Microreactor)”: 即“微通道反应器(Microchannel reactor)”, 是利用精密加工技术制造的特征尺寸在10 到300 μm 之间的微型反应器. 一般而言,微反应器是微混合器、微反应器(停留时间容器)、微换热器和微控制(传感)器等微通道化工设备的通称, 通常作为连续流反应器(Continuous flow reactor)来使用(相对于间歇反应器, 即Batch reactor). 微反应技术近十年来在化学合成领域取得突破性的进展, 其反应通道的尺寸也由于工艺放大的要求而扩展至毫米级别, 因此学术界开始使用更加确切的“流动化学(Flow chemistry)”术语. 一、流动化学相关概念及其发展概述 什么是流动化学？ “流动化学(Flow chemistry)”: 或称为“连续流化学(Continuous flow chemistry)”, 是指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术. 尽管流动化学在诸如石油化工行业的大多化学品生产中是非常成熟的技术, 但在药物合成等精细化工行业尤其是实验室研发阶段, 该技术还是相对较新的概念. 因此无论在学术界还是工业界, 这一提法将使连续流工艺的开发成为关注的重点, 而不再局限于微通道反应器本身. 一、流动化学相关概念及其发展概述 流动化学与药物合成 作为微反应技术与化学合成的交叉学科, 不断发展的流动化学(Flow chemistry)技术已经实现了从早期的某些特定反应可行性概念的验证到多步连续复杂合成的跨越. 尤其在药物合成方面, 越来越多的知名国际制药企业改变过去严加保密的策略而开始公开发展该技术。 一、流动化学相关概念及其发展概述 近年来各大制药公司利用流动化学的研发举例 一、流动化学相关概念及其发展概述 流动化学的优点 一、流动化学相关概念及其发展概述 相对于传统的间歇反应工艺, 流动化学具有高速混合、高效传热、窄的停留时间分布、重复性好、系统响应迅速、便于自动化控制、几乎无放大效应、在线的化学品量少以及安全性高等优势. 新药合成的最新要求 一、流动化学相关概念及其发展概述 (1)更加快速地合成目标分子; (2)同时要求选定合成路线可以实现快速再合成以及方便随后的工艺放大; (3)可以为药物设计者扩展可以利用的化学空间即多样化合成. “流动化学”—机遇与挑战 一、流动化学相关概念及其发展概述 (1)可以提升选择性和安全性差的间歇工艺; (2)方便在线检测, 产品质量可控; (3)工艺设置和规模的灵活性高, 方便工艺优化和放大; (4)可以与其它工艺技术如光化学、微波化学(或传统批次工艺)和连续分离工艺有机集成或联合使用; (5)处理好衔接技术后(如中间体预处理、溶剂切换和试剂兼容性等问题), 可以实现连续多步流动合成的