环境毒理学4-5.ppt

2.3 外源化学物的生物转化 2.3.1 基本概念和一般机理 主要代谢器官：肝脏 肝外代谢：肺、肾、肠道、脑、皮肤、睾丸、卵巢、肾上腺以及胎盘等其它组织器官。 生物转化过程的两个阶段与反应类型 第一相反应（phase I reaction） ： 特点：外源化学物的理化性质发生变化。 一方面：分子中出现各种极性基团，使分子极性增强，水溶性增强，易于排出体外； 另方面：原有生物活性/毒性有一定程度的降低/完全丧失。 酶促反应： 辅酶： 辅酶是一类具有特殊化学结构和功能的化合物，与酶蛋白结合在一起并协同实施催化作用。 辅酶参与的酶促反应主要是氧化还原反应或基团转移反应。 大多数辅酶的前体是维生素，主要是水溶性B族维生素。 如： NAD+（氧化型辅酶I） NADH2（还原型辅酶I） NADP+（辅酶II） NADPH2（还原型辅酶II） 1.MFOs催化的氧化反应 微粒体混合功能氧化酶系 MFOs(microsomal mixed function oxidase system)： 主要存在于肝细胞内质网中，其特异性很低，进入体内的各种环境化学物几乎都要经过这一氧化反应而转化为氧化产物。 反应： 1）脂肪族羟化反应 脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。 2）芳香族羟化反应 芳香环上的H被氧化形成-OH。 3）环氧化反应 外源化学物（脂肪族烃类、芳香族烃类、烯烃类）的两个碳原子与氧原子形成桥式结构，即形成环氧化物。 4）氧化性脱烷基反应 在N-、S-、O-上带有短链烷基的化学物，易被羟化，进而脱去烷基，而大链稳定。 5）氧化性脱氨反应 伯胺类、仲胺类化学物在邻近氮原子的碳原子上进行氧化，脱去氨基，分别形成醛类和丙酮类化合物。 6）氧化性脱卤反应 卤代烃类化学物可先转化为不稳定的中间代谢产物，即卤代醇类化合物，再脱去卤族元素。 7）N—羟化反应 外源化学物氨基（-NH2）上的一个氢与氧结合的反应。 8）脱硫反应 有机磷化合物可发生这一类反应，使P=S基变为P=O基，如对硫磷转化为对氧磷，毒性增大。 9）S-氧化反应 硫醚类化合物代谢产物为亚砜、亚砜继续代谢为砜类。 2.非MFOs催化的氧化反应 伯醇类氧化形成醛类; 仲醇类氧化形成酮类。 2）醛脱氢酶催化的反应 在辅酶I参与下，可催化醛类氧化生成相应酸类。 机体内发生还原反应的条件： 还原性化学物/代谢物在组织细胞中积聚形成局部的还原性环境； 外源化学物在生物转化过程中，可接受电子，以至于被还原； 氧化还原反应中，可逆反应即为还原反应的方向。 1）羰基还原反应 醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。 2）含氮基团还原反应 硝基还原反应 3）含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。 4）含卤基团还原反应 与碳原子结合的卤素被氢原子取代。CCl4+NADPH ?CCl3˙+ HCl+NADP CCl3˙ ?破坏肝细胞膜脂质结构 在水解酶的催化下，外源化学物与水发生化学反应而引起其分解的反应。 水解酶 ：血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织 酯类在酯酶的催化下发生水解反应生成相应的羧酸和醇类。 RCOOR’+H2O?RCOOH+R’OH 这是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。 在酰胺酶作用下，酰胺类水解为羧酸和胺。 R-CO-NH-R’ +H2O? R-COOH+R’NH2 结合反应= 外源物+内源化学物的中间代谢产物+代谢能量（由ATP提供）+相应的转移酶/辅酶。 发生部位：主要发生在肝脏，其次是肾脏。 再次是肺、肠道、脾、脑组织等。 发生结合反应的功能基团 1）葡萄糖醛酸结合反应（Glucuronic conjugation reaction） 外源物：醇类、酚类、羧酸类、硫醇类、胺类。 第一阶段：结合剂的生成：UDPGA 第二阶段：外源物+UDPGA——葡萄糖醛酸基（-C6H9O6）转移到外源物上。 意义：在结合反应占有最重要地位。几乎所有哺乳动物、大多数脊椎动物体内都可发生