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　　组合化学的高通量合成策略论文 【摘 要】本文对一门新兴的用于新药开发的组合化学技术进行了简要的归纳和总结。组合化学的高通量合成策略从合成方法学上归纳为三类方法:平行合成法、裂分合成法、集组式合成。并概括介绍了高通量合成的 【摘 要】本文对一门新兴的用于新药开发的组合化学技术进行了简要的归纳和总结。组合化学的高通量合成策略从合成方法学上归纳为三类方法:平行合成法、裂分合成法、集组式合成。并概括介绍了高通量合成的重要辅助因子固相载体技术和自动化技术。 【关键词】组合化学 高通量合成 新药开发 20世纪80年代末兴起的组合化学技术在新药开发的过程中,在先导物的发现和结构优化上取得了卓有成效的研发结果。组合化学所运用的高通量合成技术与传统的有机合成有显著的不同。如图1所示,一般有机合成方法每次合成得到一个产物。高通量合成技术则是进行组合合成,用一个构建模块A与另一个构建模块B的n个单元同时进行一步反应,可以得到n个产物。用一个构建模块A的m个单元与另一个构建模块B的n个单元同时进行一步反应,则得到m×n个化合物;若进行Y步反应,则得到n×n×Y或m×n×Y个化合物。有人作过统计,一个化学家用组合合成在2～6周完成的工作量,相当于十个化学家用传统方法花费一年时间才能合成得到的化合物数目。由此可见,高通量合成大幅度提高了新化合物的合成效率,减少了时间和资金的消耗,成为继20世纪末至今化学研究的一个热点。 高通量合成可以分为固相组合合成和液相组合合成两大类,组合化合物库也相应的分类为固相库和液相库。因此库化合物的合成策略应当围绕着这二大类组合合成展开进行。高通量合成从合成方法学上来说,可归纳为以下三种方式:平行合成法;裂分合成法;集组式合成。 1 平行合成法(Parallel synthesis) 也称间隔平行式合成。间隔平行式合成的基本原理是一孔一化合物。与传统有机合成的原理相似,通过空间隔开的整齐排列的反应器皿来平行合成化合物。由于在特定区域可得到很纯的化合物,因此化合物结构测定容易,参数相对容易取得。该方法的特点是合成速度较快、化合物数目较大,可用于固相组合合成和液相组合合成中。平行合成法多使用96孔微量滴定板操作。平行合成法已成功用于抗菌化合物和神经激肽-2拮抗剂类似物等化合物库的制备。 当化合物库有许多生物活性化合物供筛选时,使用平行合成法最适合。因为平行合成法合成的化合物是一孔一化合物,单个化合物对新药开发中先导化合物优化和构效关系研究(SAR)特别有价值。平行液相合成和平行固相合成均可快速、高效的合成出对应大量单个化合物的液相库和固相库。固相库的合成产量可以从纳摩尔到毫摩尔不等,一般来说液相库的产量较固相库高。化合物库容量在几千以上时,多采用自动化装置进行合成。 1.1 多针法(Polypin) 也称多中心合成法,它是Geyson教授发明的用于多肽合成的一种96孔微量滴定板反应装置。该装置每孔对应使用长40mm,直径4mm的聚乙烯小棒(针)固定在滴定板上进行操作。每个小棒承载的化合物量在100纳摩尔-50微摩尔不等,可合成超过25mg的产物。这种多针合成反应装置已成功地用于口蹄疫病毒抗原体的免疫学研究上。 多针合成法的具体操作是,将浸在丙烯酸水溶液中的聚乙烯(PE)或聚丙烯(PP)小棒用γ射线照射,使针的表面活化。活化后的针被羧基所覆盖。这些羧基与长链的结合分子连接后,就提供了既能增加反应体系流动性又可以连接构件的氨基基团。把不同的氨基酸溶液反应试剂移到96孔微板的每个孔中,即可对每一根针进行独立的合成反应。在每步反应完成后将小棒移开,在一个公共反应器中对这些小棒同时进行树脂珠的冲洗等纯化操作。重复这些操作直至拿到理想化合物。对应小棒上的目标产物可通过切割分离到滴定板的每个孔中,就使得每个孔均含有一个单独的化合物。使用连在针上的多肽进行生物活性测定时,可与多种靶分子进行结合试验,操作可反复进行多达几十次。 多针合成法是一种有效平行合成多肽的方法,尤其是以羧基或酰胺结尾的多肽。该法也可用以合成苯并二氮杂窧类有机小分子化合物库。目前该技术正向着高负载量、多种官能团化的固相载体材料以及多样性丰富的化学反应方向发展。在先期为抗原位点研究进行的多肽合成中,多针合成法产生了非常大的影响,已成为最有价值的组合化学合成技术的标志。 1.2 茶叶袋法(Tea-bag) 茶叶袋法是Houghten教授1986年发明的一种组合合成技术。该技术自使用以来,对探明激素分子活性片段有关的构效关系研究、对蛋白质片断构象的探察以及对RGD肽类似物的深入研究都显示了很大的功效。 该方法的固相载体为常见的Merrifield聚苯乙烯树脂,反应容器为化学惰性的多孔PE小袋,袋子的大小尺寸约为1